Роль гемоксигеназы в патогенезе гепатоцеллюлярного повреждения при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (HCV)

Вирус гепатита С (HCV) представляет собой одноцепочечный положительный РНК-содержащий вирус, принадлежащий к семейству Flaviviridae. ВГС является основной причиной хронического гепатита и прогрессирующего фиброза печени, приводящего к циррозу. В настоящее время механизмы, ответственные за гепатоцеллюлярное повреждение, до конца не изучены. Было высказано предположение, что окислительное повреждение играет роль в вызванном ВГС заболевании печени с активными формами кислорода (АФК), образующимися из инфицированных ВГС гепатоцитов и проникающими в иммунные клетки. Сохранение рецидивирующего гепатоцеллюлярного повреждения приводит к процессу заживления ран, при котором окислительный стресс, воспалительная реакция, опосредованная иммунными клетками и/или цитокинами, и активация звездчатых клеток печени (ЗКП) способствуют каскаду фиброгенеза. HCV может инфицировать мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) пациентов с хронической инфекцией HCV. PBMC играют ключевую роль как во врожденном, так и в адаптивном антиген-специфическом иммунитете, и они составляют критические компоненты иммунного ответа. Гемоксигеназа (HO) является ферментом, ограничивающим скорость катаболического пути гема. Он расщепляет прооксидантный гем на эквимолярные количества монооксида углерода (CO), свободного железа и биливердина, который быстро метаболизируется в билирубин биливердинредуктазой. Ген HO-1 человека расположен на хромосоме 22q12 и имеет различное количество тандемных повторов. полиморфизм (VNTR) был идентифицирован в проксимальной области промотора. Предполагается, что эти высокополиморфные повторы (GT)n могут изменять транскрипционную активность. В последние годы сообщалось, что повышенная ферментативная активность HO - вероятно, за счет образования биоактивных продуктов - обладает антиоксидантной, цитопротекторной и нейротрансмиттерной активностью и играет роль в противовоспалительных функциях. ЦЕЛИ: ЦЕЛЬ 1. Охарактеризовать экспрессию HO в биоптатах печени у пациентов с хроническим гепатитом С по сравнению с экспрессией у пациентов с другими типами гепатита (особенно аутоиммунный) и к нормальной ткани печени. Исследовать взаимосвязь между экспрессией НО и концентрацией вируса гепатита С, продолжительностью инфекции, уровнем фиброза и воспаления, активностью АЛТ, АСТ, уровнем билирубина, ответом на стандартное лечение и уровнем апоптоза. ЦЕЛЬ 2. Охарактеризовать экспрессию НО в РВМС у больных хроническим гепатитом С до, через 12 недель и после стандартного лечения (ПЕГ-ИФН+РБВ). Соотнести экспрессию НО в РВМС с концентрацией вируса в сыворотке и ответом на стандартное лечение. ЦЕЛЬ 3. Исследовать полиморфизмы ГО у больных хроническим гепатитом С. ЦЕЛЬ 4. Исследовать полиморфизм UGT1A1 28, ответственный за доброкачественную гипербилирубинемию. Ожидаемые результаты: 1. Это исследование могло бы прояснить взаимосвязь между развитием фиброза и воспаления печени и экспрессией HO. 2. Этот проект может впервые показать взаимосвязь между хронической инфекцией HCV и регуляцией экспрессии HO в PBMC. 3. Этот проект ответит на вопрос, может ли генетическая предрасположенность, полиморфизм длин промотора НО, ответственный за его более низкую транскрипционную активность, быть фактором риска развития фиброза/цирроза у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С. Полиморфизм UGT1A1 28 связан с низкой распространенностью заболеваний, при которых повышен окислительный стресс. Мы предполагаем, что у инфицированных ВГС может быть низкая распространенность этого полиморфизма или этот полиморфизм может быть связан с низкой эффективностью противовирусного лечения у этих людей.