Gelijktijdige toediening van FSH met HCG verbetert eicelrijping en kwaliteit Dubbelblinde gerandomiseerde studie

We zien tijdens (in-vitrofertilisatie) IVF afwijkingen in eicelmorfologie en maturiteit binnen een individueel cohort en dat eiceldegeneratie en mislukte bevruchting bestaan. Hoe dan ook, zelfs als er bevruchting plaatsvindt, slaagt een groot deel van de embryo's er niet in om door de pre-implantatiestadia van ontwikkeling te komen. Om bevruchting en embryo-ontwikkeling te laten plaatsvinden, moet de eicel rijpen of "competentie" ontwikkelen. FSH kan een fundamenteel onderdeel zijn van de laatste stadia van eicelrijping. Er zijn aanwijzingen dat bij exogene stimulatie van de eierstokken niet alle follikels een gelijke doorbloeding bereiken en daarom worden ze blootgesteld aan verschillende hoeveelheden FSH. We veronderstellen dat FSH nodig is, in elke follikel, op het moment van de ovulatietrigger voor eicelrijping en preventie van atresie.

De ovariële stimulatie voorafgaand aan IVF probeert de normale fysiologie na te bootsen en toch te versterken. De stimulatie begint met gonadotropines om de antrale follikels te redden en de groei te stimuleren. Vervolgens wordt hCG, dat 80% homologie deelt met LH, toegediend om de rijping van de eicel te vergemakkelijken. De ovulatoire fase in de normale menstruatiecyclus omvat echter een gelijktijdige LH en FSH voorafgaand aan de ovulatie (zie figuur).

Rijping is een proces waarbij de eicel veranderingen ondergaat ter voorbereiding op bevruchting en embryo-ontwikkeling. Dit omvat zowel nucleaire als cytoplasmatische transformatie. Nucleaire rijping heeft betrekking op de hervatting van meiose tot metafase II. Het is algemeen bekend dat de LH-piek nauw betrokken is bij dit proces. Hoewel het mechanisme niet helemaal bekend is, zijn er verschillende stappen. Er wordt gedacht dat de afbraak van kiemblaasjes een uitbarsting van calciumoscillaties vereist. Tijdens de folliculogenese staat de nucleaire rijping van de eicel normaal gesproken onder tonische remming door een vermeende factor, oöcyt-meiotische remmer (OMI). Er zijn aanwijzingen dat LH vóór de ovulatie de afgifte van OMI uit de granulosa- of thecacellen remt. OMI werkt waarschijnlijk als een paracriene factor en verhoogt de cAMP-productie in de granulosacellen (cumulus), die vervolgens fungeert als een boodschapper voor de eicel om minimale calciumniveaus te handhaven. Bovendien wordt aangenomen dat LH de gap junction-communicatie tussen de cumulus en granulosa vermindert. Ander bewijs wijst op een vermeend signaal dat wordt gesynthetiseerd door de granulosacellen, genaamd folliculaire vloeistof meiotische activerende stof. Beide elementen die betrokken zijn bij nucleaire rijping hebben betrekking op LH-activiteit. De inductie van LH-receptoren vindt plaats via FSH. Onder fysiologische omstandigheden is er een gelijktijdige FSH-piek met de LH-piek. LH stijgt gewoonlijk ongeveer 10 keer vanaf de basislijn en FSH stijgt ongeveer 4 keer vanaf de basislijn. Het is mogelijk dat de toename van FSH zorgt voor de benodigde hoeveelheid LH-receptoren om de kernrijping te voltooien.

Cytoplasmatische rijping is moeilijker te identificeren. Het proces omvat de synthese van nieuwe eiwitten en posttranslationele modificaties van bestaande eiwitten om door calcium geactiveerde routes mogelijk te maken die bevruchting en embryo-ontwikkeling vergemakkelijken. Het is bekend dat er uitgebreide overspraak is tussen de oöcyt- en granulosacellen. Er zijn weinig morfogenetische determinanten van cytoplasmatische rijping geïdentificeerd, maar dit blijft een gebied van intens onderzoek. Vanuit klinisch perspectief is het mogelijk dat FSH nodig is in dit proces van nucleaire en/of cytoplasmatische rijping en dat een minimale drempel van FSH mogelijk is. nodig om de gap junctions te behouden voor de voltooiing van de eicelontwikkeling. Dit bewijs kan verder worden ondersteund door in vitro rijpingsonderzoeken die aantonen dat FSH een stimulerend effect heeft op cytoplasmatische en nucleaire rijping.

Degeneratie van eicellen (atresie) wordt waargenomen bij 5-15% van de eicellen op het moment van of na intracytoplasmatische sperma-injectie. De etiologie van degeneratie is niet vastgesteld. Het lot van de eicel wordt waarschijnlijk bepaald voorafgaand aan het ophalen van de eicel. Op het moment van ophalen is het apoptotische proces in oöcyten die voorbestemd zijn om atresie te ondergaan waarschijnlijk al in gang gezet. Onder fysiologische omstandigheden sterven de granulosacellen vóór de eicel. Er zijn aanwijzingen dat atretische follikels een hoge androgeen-oestrogeenverhouding hebben. Het is waarschijnlijk een indicatie van de verslechterende gezondheid van de granulosacellen. Het is bekend dat FSH krachtige anti-apoptotische activiteit heeft (remming van atresie), en het mechanisme kan indirect zijn via de productie van oestradiol. Er zijn aanwijzingen dat met FSH geprimed follikels kunnen groeien met LH-toediening, ondanks lage FSH-spiegels. Waarnemingen hebben echter aangetoond dat dit proces de voorkeur geeft aan grote follikels en dat in de kleinere follikels een kritieke verhouding tussen FSH-activiteit en LH-activiteit nodig is om te overleven. Ter ondersteuning van deze theorie hebben anderen gesuggereerd dat er een smal therapeutisch venster is voor LH. Als de E2-productie niet voldoende is, kan LH schadelijk zijn voor de follikel. De LH-piek zou dit proces kunnen versnellen, in die follikels met een relatief gebrek aan vasculariteit (en/of gebrek aan rijpheid), door een massale ontwikkeling van androgenen en een relatief gebrek aan aromatase-activiteit.