FSH:n ja HCG:n samanaikainen antaminen parantaa munasolujen kypsymistä ja kaksoissokkoutetun satunnaistutkimuksen laatua

Havaitsemme (in vitro -hedelmöitys) IVF:n aikana, että munasolujen morfologiassa ja kypsyydessä on poikkeamia yksittäisen kohortin sisällä ja että munasolujen rappeutumista ja epäonnistunutta hedelmöitystä on olemassa. Siitä huolimatta, vaikka hedelmöitys tapahtuisi, suuri osa alkioista epäonnistuu edetä implantaatiota edeltävien kehitysvaiheiden läpi. Hedelmöityminen ja alkion kehitys tapahtuvat, munasolun on kypsyttävä tai kehitettävä "kompetenssi". FSH voi olla munasolujen kypsymisen viimeisten vaiheiden peruskomponentti. Todisteet viittaavat siihen, että eksogeenisellä munasarjojen stimulaatiolla kaikki follikkelit eivät saavuta yhtä suurta vaskulaarisuutta, ja siksi ne altistuvat eri määrille FSH:ta. Oletamme, että FSH:ta tarvitaan kussakin follikkeleissa ovulaation laukaisevana aikana munasolujen kypsymisen ja atresian ehkäisemiseksi.

Munasarjojen stimulaatio ennen IVF:ää yrittää jäljitellä normaalia fysiologiaa ja silti vahvistaa sitä. Stimulaatio alkaa gonadotropiinilla, joka pelastaa antrumin follikkelia ja stimuloi kasvua. Sen jälkeen hCG:tä, jolla on 80-prosenttinen homologia LH:n kanssa, annetaan munasolun kypsymisen helpottamiseksi. Normaalin kuukautiskierron ovulaatiovaihe sisältää kuitenkin samanaikaisen LH:n ja FSH:n ennen ovulaatiota (katso kuva).

Kypsyminen on prosessi, jossa munasolussa tapahtuu muutoksia valmistautuessaan hedelmöittymiseen ja alkion kehitykseen. Tämä sisältää sekä tuman että sytoplasmisen transformaation. Ydinkypsyminen tarkoittaa meioosin palautumista metafaasiin II. On hyvin tunnettua, että LH-aalto on kiinteästi mukana tässä prosessissa. Vaikka mekanismia ei täysin tunneta, on useita vaiheita. Arvellaan, että iturakkuloiden hajoaminen vaatii kalsiumin värähtelyjen purkauksen. Follikulogeneesin aikana munasolun tuman kypsyminen on normaalisti oletetun tekijän, oosyyttimeioottisen inhibiittorin (OMI) tonisisen eston alaisena. Jotkut todisteet viittaavat siihen, että ennen ovulaatiota LH estää OMI:n vapautumista joko granulosa- tai theca-soluista. OMI toimii todennäköisesti parakriinisena tekijänä ja lisää cAMP-tuotantoa granulosasoluissa (cumulus), joka sitten toimii viestintuojana oosyyttiin ylläpitäen minimaalisia kalsiumtasoja. Lisäksi LH:n uskotaan vähentävän rakoliitosviestintää kumuluksen ja granulosan välillä. Muut todisteet viittaavat oletettuun signaaliin, jonka granulosasolut syntetisoivat, jota kutsutaan follikulaarisen nesteen meioottiseksi aktivoivaksi aineeksi. Molemmat ydinkypsymiseen osallistuvat elementit sisältävät LH-aktiivisuutta. LH-reseptorien induktio tapahtuu FSH:n kautta. Fysiologisissa olosuhteissa esiintyy samanaikaisesti FSH-piikki ja LH-piikki. LH nousee yleensä noin 10-kertaiseksi lähtötasosta ja FSH noin 4-kertaiseksi lähtötasosta. On mahdollista, että FSH:n nousu varmistaa tarvittavan määrän LH-reseptoreita tuman kypsymisen loppuunsaattamiseksi.

Sytoplasmista kypsymistä on vaikeampi tunnistaa. Prosessi sisältää uusien proteiinien synteesin ja olemassa olevien proteiinien translaation jälkeiset modifikaatiot mahdollistamaan kalsiumilla aktivoidut reitit, jotka helpottavat hedelmöitystä ja alkion kehitystä. Tiedetään, että munasolujen ja granulosasolujen välillä on laaja ristipuhelu. Harvoja sytoplasmisen kypsymisen morfogeneettisiä determinantteja on tunnistettu, mutta tämä on edelleen intensiivisen tutkimuksen ala. Kliinisestä näkökulmasta on mahdollista, että FSH:ta tarvitaan tässä tuma- ja/tai sytoplasmisessa kypsymisprosessissa ja että FSH:n vähimmäiskynnys voi olla tarvitaan rakoliitoskohtien ylläpitämiseen munasolun kehityksen loppuunsaattamiseksi. Tätä näyttöä voivat edelleen tukea in vitro -kypsymistutkimukset, jotka osoittavat, että FSH:lla on stimuloiva vaikutus sytoplasman ja tuman kypsymiseen.

Munasolujen rappeutumista (atresiaa) havaitaan 5-15 %:lla munasoluista intrasytoplasmisen siittiöinjektion aikana tai sen jälkeen. Degeneraation etiologiaa ei ole määritetty. Munasolun kohtalo määritetään todennäköisesti ennen munasolun talteenottoa. Hakuhetkellä apoptoottinen prosessi oosyyteissä, joille on määrä tehdä atresia, on todennäköisesti jo alkanut. Fysiologisissa olosuhteissa granulosasolut kuolevat ennen munasolua. On näyttöä siitä, että atretic follikkeleilla on korkea androgeeni-estrogeenisuhde. Se on todennäköisesti osoitus granulosasolujen terveydentilan heikkenemisestä. Tiedetään, että FSH:lla on voimakas anti-apoptoottinen aktiivisuus (atresian esto), ja mekanismi voi olla epäsuora estradiolin tuotannon kautta. On näyttöä siitä, että FSH:lla käsitellyt follikkelit voivat kasvaa LH:ta annettaessa alhaisista FSH-tasoista huolimatta. Havainnot ovat kuitenkin osoittaneet, että tämä prosessi suosii suuria follikkelia ja että pienemmissä follikkeleissa tarvitaan FSH-aktiivisuuden ja LH-aktiivisuuden kriittinen suhde selviytymiseen. Tämän teorian tueksi muut ovat ehdottaneet, että LH:lla on kapea terapeuttinen ikkuna. Jos E2-tuotanto ei ole riittävää, LH voi olla haitallista follikkeleille. LH-aalto saattaa nopeuttaa tätä prosessia niissä follikkeleissa, joilla on suhteellinen vaskulaarisuuden puute (ja/tai kypsyyden puute), androgeenien massiivisen kehityksen ja aromataasiaktiivisuuden suhteellisen puutteen vuoksi.