Одновременное введение ФСГ с ХГЧ улучшает созревание и качество ооцитов Двойное слепое рандомизированное исследование

Мы наблюдаем во время (экстракорпорального оплодотворения) ЭКО отклонения в морфологии и зрелости ооцитов в пределах отдельной когорты, а также о дегенерации ооцитов и неудачном оплодотворении. Несмотря на это, даже если оплодотворение происходит, большая часть эмбрионов не может пройти предимплантационную стадию развития. Чтобы произошло оплодотворение и развитие эмбриона, ооцит должен созреть или развить «компетентность». ФСГ может быть основным компонентом последних стадий созревания ооцитов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что при экзогенной стимуляции яичников не все фолликулы достигают одинаковой васкуляризации, и, следовательно, они подвергаются воздействию различных количеств ФСГ. Мы предполагаем, что ФСГ необходим в каждом фолликуле во время триггера овуляции для созревания ооцитов и предотвращения атрезии.

Стимуляция яичников перед ЭКО пытается имитировать нормальную физиологию и в то же время дополнить ее. Стимуляция начинается с гонадотропинов, чтобы спасти антральные фолликулы и стимулировать их рост. Затем вводят ХГЧ, который на 80% гомологичен ЛГ, чтобы ускорить созревание ооцита. Однако овуляторная фаза в нормальном менструальном цикле включает в себя одновременное введение ЛГ и ФСГ до овуляции (см. рисунок).

Созревание — это процесс, при котором ооцит претерпевает изменения при подготовке к оплодотворению и развитию эмбриона. Это влечет за собой как ядерную, так и цитоплазматическую трансформацию. Ядерное созревание относится к возобновлению мейоза до метафазы II. Хорошо известно, что всплеск ЛГ тесно связан с этим процессом. Хотя механизм до конца не известен, есть несколько этапов. Считается, что для разрушения зародышевых пузырьков требуется всплеск кальциевых колебаний. Во время фолликулогенеза созревание ядра ооцита обычно находится под тоническим ингибированием предполагаемым фактором, ооцит-мейотическим ингибитором (OMI). Некоторые данные свидетельствуют о том, что перед овуляцией ЛГ ингибирует высвобождение OMI либо из гранулезных, либо из тека-клеток. ИМО, вероятно, действует как паракринный фактор и увеличивает выработку цАМФ в гранулезных клетках (кумулюс), который затем действует как мессенджер в ооцит для поддержания минимального уровня кальция. Кроме того, считается, что ЛГ уменьшает связь щелевых контактов между кумулюсом и гранулезой. Другие данные указывают на предполагаемый сигнал, который синтезируется гранулезными клетками и называется фолликулярной жидкостью, активирующей мейоз. Оба элемента, участвующие в созревании ядра, связаны с активностью ЛГ. Индукция рецепторов ЛГ осуществляется через ФСГ. В физиологических условиях выброс ФСГ сосуществует с выбросом ЛГ. ЛГ обычно повышается примерно в 10 раз по сравнению с исходным уровнем, а ФСГ — примерно в 4 раза по сравнению с исходным уровнем. Возможно, всплеск ФСГ обеспечивает необходимое количество рецепторов ЛГ для полного созревания ядра.

Цитоплазматическое созревание определить труднее. Этот процесс влечет за собой синтез новых белков и посттрансляционные модификации существующих белков, чтобы активировать кальциевые пути, облегчающие оплодотворение и развитие эмбриона. Известно, что существует обширная перекрестная связь между ооцитом и клетками гранулезы. Было идентифицировано несколько морфогенетических детерминант цитоплазматического созревания, но это остается областью интенсивных исследований. С клинической точки зрения возможно, что ФСГ необходим в этом процессе ядерного и/или цитоплазматического созревания, и что минимальный порог ФСГ может быть необходимы для поддержания щелевых контактов для завершения развития ооцита. Эти данные могут быть дополнительно подтверждены исследованиями созревания in vitro, которые показывают, что ФСГ оказывает стимулирующее действие на цитоплазматическое и ядерное созревание.

Дегенерация ооцитов (атрезия) наблюдается в 5-15% ооцитов во время или после интрацитоплазматической инъекции спермы. Этиология дегенерации не установлена. Судьба ооцита, вероятно, определяется до извлечения ооцита. Во время извлечения процесс апоптоза в ооцитах, которым суждено подвергнуться атрезии, вероятно, уже начался. В физиологических условиях клетки гранулезы погибают раньше ооцита. Имеются данные о том, что атретические фолликулы имеют высокое соотношение андрогенов и эстрогенов. Вероятно, это свидетельствует об ухудшении состояния гранулезных клеток. Известно, что ФСГ обладает мощной антиапоптотической активностью (ингибирование атрезии), и механизм может быть непрямым через продукцию эстрадиола. Имеются данные о том, что фолликулы, обработанные ФСГ, могут расти при введении ЛГ, несмотря на низкие уровни ФСГ. Однако наблюдения показали, что этот процесс благоприятствует крупным фолликулам и что в более мелких фолликулах для выживания необходимо критическое соотношение активности ФСГ и активности ЛГ. В поддержку этой теории другие предположили, что для ЛГ существует узкое терапевтическое окно. Если продукция Е2 недостаточна, ЛГ может нанести вред фолликулу. Всплеск ЛГ может ускорить этот процесс в тех фолликулах с относительно малой васкуляризацией (и/или недостаточной зрелостью) за счет массивного образования андрогенов и относительного отсутствия активности ароматазы.