Administração Concomitante de FSH com HCG Melhora a Maturação e a Qualidade dos Oócitos Ensaio Duplo-Cego Randomizado

Observamos durante a fertilização in vitro (fertilização in vitro) que existem desvios na morfologia e maturidade do oócito dentro de uma coorte individual e que existe degeneração do oócito e falha na fertilização. Independentemente disso, mesmo que ocorra a fertilização, uma grande proporção de embriões não consegue progredir nos estágios de desenvolvimento pré-implantação. Para que ocorra a fertilização e o desenvolvimento do embrião, o oócito deve amadurecer ou desenvolver "competência". O FSH pode ser um componente fundamental para os estágios finais da maturação oocitária. Evidências sugerem que, com estimulação ovariana exógena, nem todos os folículos atingem vascularização igual e, portanto, são expostos a diferentes quantidades de FSH. Supomos que o FSH seja necessário, dentro de cada folículo, no momento do gatilho da ovulação para a maturação do oócito e prevenção da atresia.

A estimulação ovariana antes da fertilização in vitro tenta imitar, e ainda aumentar, a fisiologia normal. A estimulação começa com gonadotrofinas para resgatar os folículos antrais e estimular o crescimento. Posteriormente, o hCG, que compartilha 80% de homologia com o LH, é administrado para facilitar a maturação do oócito. No entanto, a fase ovulatória no ciclo menstrual normal envolve LH e FSH concomitantes antes da ovulação (ver figura).

A maturação é um processo pelo qual o ovócito sofre alterações na preparação para a fertilização e desenvolvimento do embrião. Isso envolve transformação nuclear e citoplasmática. A maturação nuclear refere-se à retomada da meiose para a metáfase II. Está bem estabelecido que o pico de LH está intimamente envolvido neste processo. Embora o mecanismo não seja completamente conhecido, existem várias etapas. Acredita-se que a quebra da vesícula germinativa requer uma explosão de oscilações de cálcio. Durante a foliculogênese, a maturação nuclear do oócito está normalmente sob inibição tônica por um fator putativo, o inibidor meiótico do oócito (OMI). Algumas evidências sugerem que, antes da ovulação, o LH inibe a liberação de OMI das células da granulosa ou da teca. OMI provavelmente atua como um fator parácrino e aumenta a produção de cAMP nas células da granulosa (cúmulos), que então atua como um mensageiro para o oócito para manter os níveis mínimos de cálcio. Além disso, acredita-se que o LH diminua a comunicação das junções comunicantes entre o cúmulo e a granulosa. Outras evidências apontam para um suposto sinal que é sintetizado pelas células da granulosa, denominado substância ativadora meiótica do fluido folicular. Ambos os elementos envolvidos na maturação nuclear envolvem atividade de LH. A indução dos receptores de LH é via FSH. Sob condições fisiológicas, há um pico de FSH coexistente com o pico de LH. O LH geralmente aumenta cerca de 10 vezes a partir da linha de base e o FSH aumenta cerca de 4 vezes a partir da linha de base. É possível que o surto de FSH assegure a quantidade necessária de receptores de LH para completar a maturação nuclear.

A maturação citoplasmática é mais difícil de identificar. O processo envolve a síntese de novas proteínas e modificações pós-traducionais de proteínas existentes para permitir vias ativadas por cálcio, facilitando a fertilização e o desenvolvimento do embrião. Sabe-se que existe um extenso cross-talk entre o oócito e as células da granulosa. Poucos determinantes morfogenéticos da maturação citoplasmática foram identificados, mas esta continua sendo uma área de intensa investigação Do ponto de vista clínico, é possível que o FSH seja necessário neste processo de maturação nuclear e/ou citoplasmática, e que um limiar mínimo de FSH possa necessários para manter as junções comunicantes para a conclusão do desenvolvimento do oócito. Esta evidência pode ser apoiada por estudos de maturação in vitro que mostram que o FSH tem um efeito estimulador na maturação citoplasmática e nuclear.

A degeneração oocitária (atresia) é observada em 5-15% dos oócitos no momento ou após a injeção intracitoplasmática de espermatozoides. A etiologia da degeneração não foi determinada. O destino do oócito provavelmente é determinado antes da recuperação do oócito. No momento da coleta, o processo apoptótico em ovócitos destinados a sofrer atresia provavelmente já foi iniciado. Em condições fisiológicas, as células da granulosa morrem antes do oócito. Há evidências de que os folículos atrésicos têm uma alta proporção de andrógenos para estrogênio. É provável que seja uma indicação da deterioração da saúde das células da granulosa. Sabe-se que o FSH tem potente atividade antiapoptótica (inibição da atresia), e o mecanismo pode ser indireto via produção de estradiol. Há evidências de que folículos estimulados com FSH podem crescer com a administração de LH, apesar dos baixos níveis de FSH. No entanto, observações mostraram que esse processo favorece folículos grandes e que, nos folículos menores, é necessária uma proporção crítica de atividade de FSH para atividade de LH para a sobrevivência. Em apoio a essa teoria, outros sugeriram que existe uma janela terapêutica estreita para o LH. Se a produção de E2 não for adequada, o LH pode ser prejudicial ao folículo. O pico de LH pode acelerar esse processo, naqueles folículos com relativa falta de vascularização (e/ou falta de maturidade), por um desenvolvimento maciço de andrógenos e uma relativa falta de atividade da aromatase.