La administración concomitante de FSH con HCG mejora la maduración y la calidad de los ovocitos Ensayo aleatorizado doble ciego

Observamos durante la FIV (fertilización in vitro), que hay desviaciones en la morfología y madurez de los ovocitos dentro de una cohorte individual y que existe degeneración de ovocitos y fertilización fallida. Independientemente, incluso si ocurre la fertilización, una gran proporción de embriones no logran progresar a través de las etapas de desarrollo previas a la implantación. Para que ocurra la fertilización y el desarrollo del embrión, el ovocito debe madurar o desarrollar "competencia". La FSH puede ser un componente fundamental para las etapas finales de la maduración de los ovocitos. La evidencia sugiere que con la estimulación ovárica exógena no todos los folículos logran la misma vascularización y, por lo tanto, están expuestos a diferentes cantidades de FSH. Nuestra hipótesis es que se requiere FSH, dentro de cada folículo, en el momento del desencadenante de la ovulación para la maduración de los ovocitos y la prevención de la atresia.

La estimulación ovárica previa a la FIV intenta imitar y, sin embargo, aumentar la fisiología normal. La estimulación comienza con gonadotropinas para rescatar los folículos antrales y estimular el crecimiento. Posteriormente se administra hCG, que comparte un 80% de homología con la LH, para facilitar la maduración del ovocito. Sin embargo, la fase ovulatoria en el ciclo menstrual normal comprende LH y FSH concomitantes antes de la ovulación (ver figura).

La maduración es un proceso mediante el cual el ovocito sufre cambios en preparación para la fertilización y el desarrollo del embrión. Esto implica una transformación tanto nuclear como citoplasmática. La maduración nuclear se refiere a la reanudación de la meiosis a la metafase II. Está bien establecido que el pico de LH está íntimamente involucrado en este proceso. Aunque el mecanismo no se conoce completamente, hay varios pasos. Se cree que la descomposición de las vesículas germinales requiere un estallido de oscilaciones de calcio. Durante la foliculogénesis, la maduración nuclear del ovocito normalmente está bajo inhibición tónica por un factor putativo, el inhibidor meiótico del ovocito (OMI). Cierta evidencia sugiere que, antes de la ovulación, la LH inhibe la liberación de OMI de las células de la granulosa o de la teca. Es probable que OMI actúe como un factor paracrino y aumente la producción de cAMP en las células de la granulosa (cúmulo), que luego actúa como un mensajero para el ovocito para mantener los niveles mínimos de calcio. Además, se cree que la LH disminuye la comunicación de las uniones comunicantes entre el cúmulo y la granulosa. Otra evidencia apunta a una supuesta señal que es sintetizada por las células de la granulosa, llamada sustancia activadora meiótica del líquido folicular. Ambos elementos involucrados en la maduración nuclear involucran actividad LH. La inducción de los receptores de LH se realiza a través de la FSH. Bajo condiciones fisiológicas hay un pico de FSH coexistente con el pico de LH. La LH suele aumentar unas 10 veces desde el valor inicial y la FSH aumenta aproximadamente 4 veces desde el valor inicial. Es posible que el aumento de FSH asegure la cantidad necesaria de receptores de LH para completar la maduración nuclear.

La maduración citoplasmática es más difícil de identificar. El proceso implica la síntesis de nuevas proteínas y modificaciones postraduccionales de las proteínas existentes para permitir que las vías activadas por calcio faciliten la fertilización y el desarrollo del embrión. Se sabe que existe una extensa interacción cruzada entre el ovocito y las células de la granulosa. Se han identificado pocos determinantes morfogenéticos de la maduración citoplasmática, pero sigue siendo un área de intensa investigación. Desde una perspectiva clínica, es posible que se requiera FSH en este proceso de maduración nuclear y/o citoplasmática, y que se pueda establecer un umbral mínimo de FSH. necesarias para mantener las uniones comunicantes para completar el desarrollo de los ovocitos. Esta evidencia puede estar respaldada por estudios de maduración in vitro que muestran que la FSH tiene un efecto estimulador sobre la maduración citoplasmática y nuclear.

La degeneración de los ovocitos (atresia) se observa en el 5-15% de los ovocitos en el momento o después de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides. No se ha determinado la etiología de la degeneración. Es probable que el destino del ovocito se determine antes de la recuperación del ovocito. En el momento de la recuperación, probablemente ya se haya iniciado el proceso de apoptosis en los ovocitos destinados a sufrir atresia. En condiciones fisiológicas, las células de la granulosa mueren antes que el ovocito. Existe evidencia de que los folículos atrésicos tienen una proporción alta de andrógenos a estrógenos. Es probable que sea una indicación del deterioro de la salud de las células de la granulosa. Se sabe que la FSH tiene una potente actividad antiapoptótica (inhibición de la atresia) y el mecanismo puede ser indirecto a través de la producción de estradiol. Existe evidencia de que los folículos preparados con FSH pueden crecer con la administración de LH, a pesar de los bajos niveles de FSH. Sin embargo, las observaciones han demostrado que este proceso favorece a los folículos grandes y que en los folículos más pequeños se necesita una proporción crítica de actividad de FSH a actividad de LH para sobrevivir. En apoyo de esta teoría, otros han sugerido que existe una ventana terapéutica estrecha para la LH. Si la producción de E2 no es adecuada, la LH puede ser perjudicial para el folículo. El pico de LH podría acelerar este proceso, en aquellos folículos con una relativa falta de vascularización (y/o falta de madurez), por un desarrollo masivo de andrógenos y una relativa falta de actividad de la aromatasa.