Jednoczesne podawanie FSH z HCG poprawia dojrzewanie oocytów i jakość podwójnie ślepej próby z randomizacją

Obserwujemy podczas (zapłodnienia in vitro) zapłodnienia in vitro, że występują odchylenia w morfologii i dojrzałości oocytów w obrębie indywidualnej kohorty oraz że występuje degeneracja oocytów i nieudane zapłodnienie. Niezależnie od tego, nawet jeśli dojdzie do zapłodnienia, duża część zarodków nie przechodzi przez etapy rozwoju przedimplantacyjne. Aby nastąpiło zapłodnienie i rozwój zarodka, komórka jajowa musi dojrzeć lub rozwinąć „kompetencję”. FSH może być podstawowym składnikiem końcowych etapów dojrzewania oocytów. Dowody sugerują, że przy egzogennej stymulacji jajników nie wszystkie pęcherzyki osiągają równe unaczynienie, a zatem są narażone na różne ilości FSH. Stawiamy hipotezę, że FSH jest wymagany w każdym pęcherzyku w momencie wyzwalania owulacji do dojrzewania oocytu i zapobiegania atrezji.

Stymulacja jajników przed IVF ma na celu naśladowanie, a jednocześnie wzmacnianie normalnej fizjologii. Stymulacja rozpoczyna się od gonadotropin, które ratują pęcherzyki antralne i stymulują wzrost. Następnie podaje się hCG, która ma 80% homologii z LH, aby ułatwić dojrzewanie komórki jajowej. Jednak faza owulacji w normalnym cyklu miesiączkowym obejmuje jednoczesne wydzielanie LH i FSH przed owulacją (patrz rysunek).

Dojrzewanie to proces, w którym komórka jajowa przechodzi zmiany przygotowujące ją do zapłodnienia i rozwoju zarodka. Obejmuje to zarówno transformację jądrową, jak i cytoplazmatyczną. Dojrzewanie jądrowe dotyczy wznowienia mejozy do metafazy II. Powszechnie wiadomo, że wyrzut LH jest ściśle zaangażowany w ten proces. Chociaż mechanizm nie jest całkowicie znany, istnieje kilka etapów. Uważa się, że rozpad pęcherzyków zarodkowych wymaga wybuchu oscylacji wapnia. Podczas folikulogenezy dojrzewanie jądrowe oocytu jest zwykle hamowane tonicznie przez przypuszczalny czynnik, inhibitor mejotyczny oocytu (OMI). Niektóre dowody sugerują, że przed owulacją LH hamuje uwalnianie OMI z komórek warstwy ziarnistej lub osłonki. OMI prawdopodobnie działa jako czynnik parakrynny i zwiększa wytwarzanie cAMP w komórkach ziarnistych (wzgórek), który następnie działa jako posłaniec dla oocytu, aby utrzymać minimalny poziom wapnia. Ponadto uważa się, że LH zmniejsza komunikację między wzgórkiem a warstwą ziarnistą. Inne dowody wskazują na przypuszczalny sygnał syntetyzowany przez komórki ziarniste, zwany substancją aktywującą mejozę płynu pęcherzykowego. Oba elementy biorące udział w dojrzewaniu jądrowym obejmują aktywność LH. Indukcja receptorów LH odbywa się za pośrednictwem FSH. W warunkach fizjologicznych występuje współistnienie wyrzutu FSH z wyrzutem LH. LH zwykle wzrasta około 10-krotnie od wartości początkowej, a FSH około 4-krotnie od wartości wyjściowej. Możliwe, że gwałtowny wzrost FSH zapewnia wymaganą ilość receptorów LH do pełnego dojrzewania jądrowego.

Dojrzewanie cytoplazmy jest trudniejsze do zidentyfikowania. Proces obejmuje syntezę nowych białek i potranslacyjne modyfikacje istniejących białek, aby umożliwić szlaki aktywowane wapniem ułatwiające zapłodnienie i rozwój zarodka. Wiadomo, że między oocytem a komórkami ziarnistymi zachodzi rozległa wymiana zdań. Zidentyfikowano niewiele morfogenetycznych determinantów dojrzewania cytoplazmatycznego, ale pozostaje to obszarem intensywnych badań. Z klinicznego punktu widzenia możliwe jest, że FSH jest niezbędny w tym procesie dojrzewania jądrowego i (lub) wymagane do utrzymania połączeń szczelinowych do zakończenia rozwoju oocytu. Dowody te mogą być dodatkowo poparte badaniami dojrzewania in vitro, które pokazują, że FSH ma stymulujący wpływ na dojrzewanie cytoplazmatyczne i jądrowe.

Degenerację oocytów (atrezję) obserwuje się w 5-15% oocytów w czasie lub po docytoplazmatycznej iniekcji plemnika. Etiologia zwyrodnienia nie została ustalona. Los oocytu jest prawdopodobnie określany przed pobraniem oocytu. W momencie pobierania proces apoptozy w komórkach jajowych przeznaczonych do atrezji został prawdopodobnie już zainicjowany. W warunkach fizjologicznych komórki ziarniste obumierają przed oocytem. Istnieją dowody na to, że pęcherzyki atrezyjne mają wysoki stosunek androgenów do estrogenów. Jest to prawdopodobnie oznaka pogarszającego się stanu komórek warstwy ziarnistej. Wiadomo, że FSH ma silne działanie przeciwapoptotyczne (hamowanie atrezji), a mechanizm może być pośredni poprzez wytwarzanie estradiolu. Istnieją dowody na to, że pęcherzyki pobudzone FSH mogą rosnąć po podaniu LH, pomimo niskiego poziomu FSH. Jednak obserwacje wykazały, że proces ten faworyzuje duże pęcherzyki i że w mniejszych pęcherzykach do przeżycia potrzebny jest krytyczny stosunek aktywności FSH do aktywności LH. Na poparcie tej teorii inni sugerowali, że istnieje wąskie okno terapeutyczne dla LH. Jeśli produkcja E2 nie jest wystarczająca, LH może być szkodliwe dla pęcherzyka. Gwałtowny wzrost LH może przyspieszyć ten proces w tych pęcherzykach ze względnym brakiem unaczynienia (i/lub brakiem dojrzałości) poprzez masowy rozwój androgenów i względny brak aktywności aromatazy.