Farmacogenetica van warfarine bij Puerto Ricanen.
19 januari 2015 bijgewerkt door: Jorge Duconge, University of Puerto Rico
Farmacogenetica van warfarine bij Puerto Ricaanse patiënten met behulp van een fysiogenomische benadering.
Warfarine (Coumadin) is een voorgeschreven "bloedverdunner" -medicatie die wordt gebruikt om het bloed minder dik te maken bij mensen met een hoog risico op het vormen van bloedstolsels.
Ondanks de verschillende methoden om dit medicijn te controleren, is levensbedreigende bloeding een veel voorkomend ongewenst effect en kan dit leiden tot overlijden van de patiënt.
Patiënten die met warfarine beginnen, kunnen enkele weken of zelfs maanden nodig hebben om de juiste bloedspiegel van warfarine te bereiken.
Deze blinde praktijk kan de patiënt een hoog risico opleveren.
Er zijn verschillende demografische en klinische factoren die significant van invloed zijn op de hoeveelheid warfarine die de patiënt nodig heeft om de gewenste respons te bereiken.
Genen, die erfelijke eigenschappen beheersen, zijn ook belangrijk.
Nu weten de onderzoekers dat door gebruik te maken van de informatie die is gecodeerd in de genen van de patiënt, de onderzoekers in staat zijn om de therapie te individualiseren.
Van twee genen wordt aangenomen dat ze betrokken zijn bij de respons op warfarine (CYP2C9 en VKORC1).
Deze studie stelt voor om vast te stellen welke CYP2C9- en VKORC1-varianten aanwezig zijn bij met warfarine behandelde Puerto Ricaanse patiënten.
Hiertoe zal een nieuwe fysiogenomische reeks bestaande uit 384 varianten in 222 genen van cardio-metabolische relevantie worden gebruikt, zodat de onderzoekers de structuur van de Puerto Ricaanse bevolking kunnen bepalen in termen van voorouderlijke bijdragen en hoe de vermenging de prevalentie van CYP2C9- en VKORC1-varianten.
Ten tweede zullen de onderzoekers de associatie van deze varianten met klinische reacties beoordelen om een betere methode voor dosisschatting te ontwikkelen.
Het verwachte resultaat is de verbetering van de behandeling met warfarine bij Puerto Ricanen.
De voorgestelde studie zal een leemte opvullen in de kennis van de farmacogenetica van warfarine en nieuwe informatie opleveren over de prevalentie van CYP2C9- (metabolisme) en VKORC1-polymorfismen (gevoeligheid) bij Puerto Ricanen, evenals hun rol in de warfarine-responsvariabiliteit die wordt waargenomen in deze gemengde populatie.
Studie Overzicht
Toestand
Voltooid
Gedetailleerde beschrijving
Warfarine is een veel voorgeschreven medicijn voor zowel de behandeling als de preventie van trombo-embolische complicaties.
Hoewel er de afgelopen jaren veel rapporten zijn gepubliceerd in verschillende populaties over de hele wereld, is er een fundamentele kloof in het inzicht in de vraag of variaties in CYP2C9- en VKORC1-genen verantwoordelijk zijn voor de interindividuele variabiliteit als reactie op warfarine die wordt waargenomen bij Puerto Ricaanse patiënten.
Deze studie is een eerste stap in de richting van de ontwikkeling van DNA-gestuurde gepersonaliseerde richtlijnen voor optimalisatie van de dosis warfarine bij Puerto Ricaanse patiënten met trombo-embolische complicaties.
Geleid door sterke voorlopige gegevens, zal deze applicatie twee specifieke doelen nastreven: 1) Het ontwikkelen van een fysiogenomische (PG)-gestuurde vermengingsanalyse van 350 monsters van een populatie van met warfarine behandelde Puerto Ricaanse patiënten met behulp van de PG-array om de farmacogenetica van warfarine bij Puerto Ricanen en 2) Bepaal of combinatorische CYP2C9- en VKORC1-genotypes geassocieerd zijn met klinische fenotypes tijdens warfarinetherapie bij Puerto Ricaanse patiënten.
Onder het eerste doel zullen 350 DNA-specimens van met warfarine behandelde Puerto Ricaanse patiënten die ermee instemmen deel te nemen aan deze studie op grote schaal worden gegenotypeerd met behulp van een nieuwe op Illumina gebaseerde PG-array van 222 kandidaat-genen van relevante cardio-metabole en neuro- endocriene routes om de populatiestructuur van Puerto Ricanen te onderzoeken en een referentiedatabase te creëren van individuele vermenging, allelfrequenties, koppelingsonevenwichtigheid (LD) en haplotypes voor farmacogenetische studies.
Opmerkelijk is dat deze informatie nog moet worden bepaald in Puerto Ricanen.
Onder het tweede doel zullen demografische en klinisch relevante niet-genetische gegevens retrospectief worden verzameld uit medische dossiers van deze patiënten om een associatieanalyse uit te voeren tussen hun eerder verkregen CYP2C9- en VKORC1-genotypes en de overeenkomstige tijd om een stabiele dosering van warfarine te bereiken na overlevingsanalyse. technieken en het Cox-model voor proportionele gevaren.
De verwezenlijking van dit specifieke doel zal ook de basis vormen voor de ontwikkeling van een DNA-geleid algoritme voor het doseren van warfarine in het Puerto Ricaans door deze patiënten als leermonster te gebruiken.
Het langetermijndoel is om waardevolle informatie te genereren uit de genetische achtergrond van Puerto Ricanen om het farmacogenetisch gestuurde doseringsalgoritme voor warfarine voor deze gemengde populatie verder te valideren.
Het voorgestelde onderzoek is belangrijk omdat verwacht wordt dat het inzicht zal vergroten in hoe deze klinisch relevante varianten de manier beïnvloeden waarop mensen uit een gemengde, onderbediende bevolking reageren op warfarine.
Dit is een belangrijk en onvoldoende onderzocht gebied van farmacogenetica in minderheidspopulaties dat potentieel toepasbaar zal zijn om warfarinetherapie te personaliseren.
Studietype
Observationeel
Inschrijving (Werkelijk)
350
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
San Juan, Puerto Rico, 00921
- Veteran Affair Caribbean Healthcare System
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar tot 90 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Bemonsteringsmethode
Niet-waarschijnlijkheidssteekproef
Studie Bevolking
Latijns-Amerikaanse Puerto Ricaanse patiënten uit alle geografische regio's van het eiland Puerto Rico die momenteel een standaard stabiele dosis warfarine krijgen in de antistollingskliniek van het Veteran Affair Caribbean Healthcare System (VACHS)
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Patiënten van wie de ouders beide Puerto Ricanen zijn; mannen en vrouwen ouder dan 18 jaar
- Gepland om de standaard orale dosis van 5 mg warfarine per dag te ontvangen voor therapeutische antistolling bij indicaties zoals diepe veneuze trombose (DVT) met of zonder longembolie (PE)
- Boezemfibrilleren (AF) of andere aritmieën, hartklepvervanging en eerder gediagnosticeerde coagulopathie
- Hematocriet (Hct) > 40%
- Bloedureumstikstof (BUN)/creatinine < 30/1,5 mg/dL
- Patiënten die in staat zijn om de vereisten van het onderzoek te begrijpen en zich te houden aan de onderzoeksprocedures en het protocol
- Vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname aan de studie als ze in de vruchtbare leeftijd is, maar niet zwanger is of borstvoeding geeft, of niet in de vruchtbare leeftijd is
Uitsluitingscriteria:
- Patiënten die momenteel zijn ingeschreven in een ander actief onderzoeksprotocol in het Veteran Affairs Caribbean Healthcare System (VACHS) Hospital
- Bloedureumstikstof (BUN)/creatinine > 30/2,0 mg/dL
- Actieve leveraandoening (gedefinieerd door een Child-Pugh-score van meer dan 10 punten)
- Ascites
- Totaal bilirubine hoger dan 2,0 mg/dl
- Serumalbumine lager dan 3,5 g/dl
- Protrombinetijd in seconden verlengd ten opzichte van controle > 4
- Hepatische encefalopathie
- Langdurige diarree (drie of meer dagen)
- Nasogastrische of enterale voedingen
- Acute ziekte (bijvoorbeeld sepsis, infectie, bloedarmoede)
- Lymfocytenfunctietest (LFT)> 3x bovengrens van normaal (ULN)
- Actieve maligniteit
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
|---|
|
Wildtype
Wild-Type zijn die personen die geen drager waren van enige functionele (functieverlies) variant in CYP2C9- en/of VKORC1-genen
|
|
Dragers
Die patiënten waarvan is vastgesteld dat ze een functioneel CYP2C9- en/of VKORC1-polymorfisme hebben
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
tijd om een stabiele dosis warfarine te bereiken
Tijdsspanne: 6 maanden
|
tijd om een stabiele dosis warfarine te krijgen wordt bepaald door de tijdspanne (dagen) vanaf de initiële dosis tot het bereiken van drie opeenvolgende INR-metingen binnen therapeutisch bereik (2-3 of 2,5-3,5, afhankelijk van de indicatie).
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
tijd tot eerste bloeding
Tijdsspanne: 6 maanden
|
tijd tot eerste bloeding wordt gedefinieerd als de tijdspanne (dagen) vanaf het begin van de behandeling tot de eerste melding van een ernstige of levensbedreigende bloedingsepisode.
|
6 maanden
|
|
tijd tot eerste INR>4
Tijdsspanne: 6 maanden
|
tijd tot eerste INR boven 4 is een indicator van overanticoagulatie die wordt gedefinieerd als de tijdspanne (dagen) vanaf het begin van de therapie tot de eerste meting van INR boven 4.
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Jorge Duconge, PhD, University of Puerto Rico
- Hoofdonderzoeker: Giselle T Rivera-Miranda, PharmD, VACHS at San Juan
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Villagra D, Duconge J, Windemuth A, Cadilla CL, Kocherla M, Gorowski K, Bogaard K, Renta JY, Cruz IA, Mirabal S, Seip RL, Ruano G. CYP2C9 and VKORC1 genotypes in Puerto Ricans: A case for admixture-matching in clinical pharmacogenetic studies. Clin Chim Acta. 2010 Sep 6;411(17-18):1306-11. doi: 10.1016/j.cca.2010.05.021. Epub 2010 May 19.
- Seip RL, Duconge J, Ruano G. Implementing genotype-guided antithrombotic therapy. Future Cardiol. 2010 May;6(3):409-24. doi: 10.2217/fca.10.6.
- Duconge J, Cadilla CL, Windemuth A, Kocherla M, Gorowski K, Seip RL, Bogaard K, Renta JY, Piovanetti P, D'Agostino D, Santiago-Borrero PJ, Ruano G. For the patient. DNA makeup of Hispanic persons should be determined before warfarin prescription. Ethn Dis. 2009 Autumn;19(4):479-80. No abstract available.
- Duconge J, Cadilla CL, Windemuth A, Kocherla M, Gorowski K, Seip RL, Bogaard K, Renta JY, Piovanetti P, D'Agostino D, Santiago-Borrero PJ, Ruano G. Prevalence of combinatorial CYP2C9 and VKORC1 genotypes in Puerto Ricans: implications for warfarin management in Hispanics. Ethn Dis. 2009 Autumn;19(4):390-5.
- Ruano G, Duconge J, Windemuth A, Cadilla CL, Kocherla M, Villagra D, Renta J, Holford T, Santiago-Borrero PJ. Physiogenomic analysis of the Puerto Rican population. Pharmacogenomics. 2009 Apr;10(4):565-77. doi: 10.2217/pgs.09.5.
- Rodriguez-Velez R, Ortiz-Rivera OJ, Bower B, Gorowski K, Windemuth A, Villagra D, Kocherla M, Seip RL, D'Agostino D, Vergara C, Ruano G, Duconge J. Exposure to non-therapeutic INR in a high risk cardiovascular patient: potential hazard reduction with genotype-guided warfarin (Coumadin) dosing. P R Health Sci J. 2010 Dec;29(4):402-8.
- Duconge J, Ruano G. The Emerging Role of Admixture in the Pharmacogenetics of Puerto Rican Hispanics. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2010 Oct 4;1(101):1000101. doi: 10.4172/2153-0645.1000101.
- Duconge J, Cadilla CL. CYP2D6's functional status associated with the length of hospitalization stay in psychiatric patients: a twist in the tale or evidence that matters? Biomark Med. 2013 Dec;7(6):913-4. doi: 10.2217/bmm.13.109. No abstract available.
- Ramos AS, Seip RL, Rivera-Miranda G, Felici-Giovanini ME, Garcia-Berdecia R, Alejandro-Cowan Y, Kocherla M, Cruz I, Feliu JF, Cadilla CL, Renta JY, Gorowski K, Vergara C, Ruano G, Duconge J. Development of a pharmacogenetic-guided warfarin dosing algorithm for Puerto Rican patients. Pharmacogenomics. 2012 Dec;13(16):1937-50. doi: 10.2217/pgs.12.171.
- Valentin II, Vazquez J, Rivera-Miranda G, Seip RL, Velez M, Kocherla M, Bogaard K, Cruz-Gonzalez I, Cadilla CL, Renta JY, Feliu JF, Ramos AS, Alejandro-Cowan Y, Gorowski K, Ruano G, Duconge J. Prediction of warfarin dose reductions in Puerto Rican patients, based on combinatorial CYP2C9 and VKORC1 genotypes. Ann Pharmacother. 2012 Feb;46(2):208-18. doi: 10.1345/aph.1Q190. Epub 2012 Jan 24.
- Orengo-Mercado C, Nieves B, Lopez L, Valles-Ortiz N, Renta JY, Santiago-Borrero PJ, Cadilla CL, Duconge J. Frequencies of Functional Polymorphisms in Three Pharmacokinetic Genes of Clinical Interest within the Admixed Puerto Rican Population. J Pharmacogenomics Pharmacoproteomics. 2013 Mar 27;4(113):1000113. doi: 10.4172/2153-0645.1000113.
- Valentin II, Rivera G, Nieves-Plaza M, Cruz I, Renta JY, Cadilla CL, Feliu JF, Seip RL, Ruano G, Duconge J. Pharmacogenetic association study of warfarin safety endpoints in Puerto Ricans. P R Health Sci J. 2014 Sep;33(3):97-104.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start
1 februari 2011
Primaire voltooiing (Werkelijk)
1 juli 2014
Studie voltooiing (Werkelijk)
1 juli 2014
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
17 maart 2011
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
17 maart 2011
Eerst geplaatst (Schatting)
18 maart 2011
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
21 januari 2015
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
19 januari 2015
Laatst geverifieerd
1 januari 2015
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 1SC2HL110393-01A2 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- SC2HL110393 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .