Effect van glycine bij cystische fibrose

Achtergrond. Cystic fibrosis (CF) is een genetische aandoening die wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen dat codeert voor een chloridekanaal genaamd "cystic fibrosis transmembrane regulator" (CFTR). In de longen resulteert dit in dik en uitgedroogd slijm dat de neiging heeft om obstructie van het bronchiale lumen te veroorzaken. Neutrofielen en pro-inflammatoire stoffen zijn aangetroffen in bronchoalveolaire lavagevloeistof van kinderen met CF die geen bacteriële infectie hebben. Deze ontsteking zorgt voor een vicieuze cirkel waarin de luchtwegen worden gekoloniseerd door bacteriën die de ontsteking verder vergroten. Aanhoudende ontsteking leidt tot onomkeerbare veranderingen in de luchtwegen, die vervormd raken. Daarom is een belangrijke stap in de behandeling van CF het verminderen van luchtwegontsteking, waarvoor langdurig gebruik van corticosteroïden, ibuprofen of macroliden geïndiceerd kan zijn.

Glycine en zijn ontstekingsremmende werking. Glycine is het eenvoudigste aminozuur, maar het is ook een agonist van de glycinereceptoren (GlyR) die, wanneer geactiveerd, ervoor zorgen dat cellen zoals Kupffer-cellen, alveolaire macrofagen en neutrofielen hun gevoeligheid voor pro-inflammatoire stoffen verminderen. Oraal toegediende glycine is voor sommige ziekten gebruikt en men heeft gemerkt dat het goed wordt verdragen. Gezien het feit dat kinderen met CF een intens ontstekingsproces in de luchtwegen hebben, stellen we hier voor om glycine als ontstekingsremmer te gebruiken.

Probleemstelling. Kan een oraal glycinesupplement de luchtwegontsteking bij kinderen met CF verminderen?

Hypothese. Vergeleken met placebo veroorzaakt een dagelijks supplement van glycine dat gedurende 8 weken wordt toegediend aan kinderen met CF een statistisch significante afname van bronchiale ontsteking, gemeten aan de hand van de concentratie van neutrofielen en ontstekingsstoffen in sputum en perifeer bloed, evenals aan de hand van ademhalingssymptomen en spirometrie.

Hoofddoel: Bepalen of een dagelijks supplement van 0,5 g/kg glycine gedurende 8 weken de concentratie significant doet dalen, o.a. neutrofielen, interleukine(IL)-1β, IL-6, IL-8, tumornecrosefactor alfa (TNF-α) en myeloperoxidase, in sputum en perifeer bloed van kinderen met CF.

Secundaire doelstellingen:

1. Om te bepalen of glycine de ademhalingssymptomen kan verbeteren, waaronder een verminderde hoeveelheid en betere vloeibaarheid van sputum.
2. Om te bepalen of glycine spirometrische variabelen kan verbeteren.

Studie ontwerp. Dit wordt een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, geblindeerde, tweearmige, cross-over klinische studie. Patiënten krijgen glycine of placebo gedurende de eerste 8 weken (aanvangsfase) en na een wash-outperiode van 2 weken krijgen ze de alternatieve behandeling gedurende nog eens 8 weken (tweede fase).

Materiaal en methoden: Kinderen met CF die aan de selectiecriteria voldoen, worden onderzocht als hun ouders hun deelname accepteren. Ze worden willekeurig toegewezen aan een van de twee groepen. De experimentele groep krijgt glycine en de controlegroep krijgt placebo (suikerglas), beide in doses van 0,5 g/kg verdeeld over 3 doses per os opgelost in een vloeistof. Bij aanvang van het onderzoek en in week 4, 8, 10, 14 en 18 nemen we een bloedmonster van 2 ml en een sputummonster af en ondergaan de kinderen spirometrie. De ouders vullen dagelijks een klachtenvragenlijst in.

Statistische analyse: elke variabele zal worden vergeleken tussen experimentele en controlegroepen met behulp van Student's t-test (of Mann Whitney U-test als normale verdeling ontbreekt). Steekproefomvang: er zijn geen eerdere onderzoeken waarmee we een steekproefomvang kunnen berekenen. Gemakshalve wordt geschat dat er 30 kinderen mee kunnen.

Tijd om te voltooien: 24 maanden.