Evalueer de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van eenmalige en herhaalde IV-doses

Inclusiecriteria:

• AST, ALT, alkalische fosfatase en bilirubine minder dan en gelijk aan 1,5xULN (geïsoleerd bilirubine minder dan 1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine minder dan 35%).
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren.
• Man of vrouw tussen 18 en 60 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij: niet-vruchtbaar is, gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe. Om de postmenopauzale status te bevestigen, is een bloedmonster voor gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) groter dan 40 MlU/ml en oestradiol minder dan 40 pg/ml (minder dan 147 pmol/L) bevestigend. Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een van de anticonceptiemethoden te gebruiken die in het protocol worden vermeld. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie tot het laatste vervolgbezoek.
• Lichaamsgewicht groter dan en gelijk aan 50 kg en BMI binnen het bereik van 19 - 31 kg/m2 (inclusief).
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier

Uitsluitingscriteria:

• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat binnen 3 maanden na screening of een positief humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam.
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Elke klinisch significante aandoening van het centrale zenuwstelsel (bijv. epileptische aanvallen), cardiale, pulmonale, metabole, nier-, lever- of gastro-intestinale aandoeningen of een voorgeschiedenis van dergelijke aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon een onaanvaardbaar risico kunnen geven als deelnemer aan deze onderzoek of kan de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen verstoren.
• Een positieve urinetest voor drugsmisbruik of alcohol (of alcoholademtest) bij screening.
• Een screening urineonderzoek positief voor eiwit of glucose (meer dan "sporen" bevindingen van eiwit of glucose).
• Een serumcreatininewaarde tussen de screening en het bezoek op dag -1 die met meer dan 0,2 mg/dl (of 15,25 umol/l) is verhoogd.
• Geschiedenis van lichtgevoeligheid voor chinolonen.
• Onwil om overmatige blootstelling aan zonlicht (of blootstelling op een zonnebank) te vermijden, wat een zonnebrandreactie zou veroorzaken vanaf de eerste dosis tot en met het vervolgbezoek.
• Geschiedenis van drugsmisbruik binnen 6 maanden na het onderzoek.
• Geschiedenis van roken of gebruik van nicotinebevattende producten binnen 3 maanden na screening, of een positieve cotinine in urine die wijst op roken bij screening.
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na de studie gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 21 eenheden (of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 3 eenheden) voor mannen of een gemiddelde wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden (of een gemiddelde dagelijkse inname van meer dan 2 eenheden) voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 270 ml bier op volle sterkte, 470 ml light bier, 30 ml sterke drank en 100 ml wijn.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische proef en heeft een geneesmiddel of een nieuwe chemische stof gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, of tweemaal de duur van het biologische effect van een geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van het huidige medicatie bestuderen.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie, of gebruik van sint-janskruid binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie. Bij uitzondering mag de vrijwilliger tot 48 uur voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie paracetamol of paracetamol (minder dan en gelijk aan 2 gram/dag) innemen. De onderzoeker en het GSK-onderzoeksteam kunnen de medicatie echter van geval tot geval beoordelen om te bepalen of het gebruik ervan de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen of de studieprocedures of gegevensinterpretatie zou verstoren.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen 12 weken voorafgaand aan de dosering.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Geschiedenis van peesruptuur.
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie (als de klinische onderzoekseenheid heparine gebruikt om de doorgankelijkheid van de intraveneuze canule te behouden).
• Consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, pompelmoes of pompelmoessap, pummelo's, exotische citrusvruchten, pompelmoeshybriden of vruchtensappen die dergelijke producten bevatten vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.
• Uitsluitingscriteria voor screening-ECG (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt): Hartslag: mannen - minder dan 40 en meer dan 100 bpm; Vrouwtjes: minder dan 50 en meer dan 100 bpm; PR-interval: mannen en vrouwen - minder dan 120 en meer dan 220 msec; QRS-duur: mannen en vrouwen - minder dan 70 en meer dan 100 msec; QTcB- of QTcF-interval: mannen en vrouwen - langer dan 450 msec; Bewijs van een eerder myocardinfarct (exclusief ST-segmentveranderingen geassocieerd met repolarisatie); Onderwerp heeft bundeltakblok; Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graad of hoger], Wolf Parkinson White [WPW]-syndroom), sinuspauzes langer dan 3 seconden, niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie ( groter dan en gelijk aan 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen) of enige significante aritmie die, naar de mening van de hoofdonderzoeker en de medische monitor van GSK, de veiligheid van de individuele proefpersoon in gevaar zal brengen.
• Screening holter monitoring toont een of meer van de volgende: elke symptomatische aritmie (behalve geïsoleerde extra systolen); Aanhoudende hartritmestoornissen (zoals atriumfibrilleren of -fladderen, SVT (meer dan 10 opeenvolgende slagen)); Sinustachycardie (of supraventriculaire tachycardie) groter dan 150 spm; Niet-aanhoudende of aanhoudende ventriculaire tachycardie (gedefinieerd als groter dan en gelijk aan 3 opeenvolgende ventriculaire ectopische slagen); Elke geleidingsafwijking (inclusief maar niet specifiek voor volledig bundeltakblok links of rechts, AV-blok [2e graad of hoger bij een wakkere persoon], WPW-syndroom, andere pre-excitatiesyndromen); Symptomatische sinuspauze of sinuspauze >3 seconden - tenzij de patiënt zich inspant, moet overgeven of een ander type hypervagale reactie heeft; 300 of meer supraventriculaire ectopische slagen in 24 uur; 250 of meer ventriculaire ectopische slagen in 24 uur; Ischemie, gediagnosticeerd door een opeenvolging van ECG-veranderingen, waaronder een vlakke of neerwaartse depressie van het ST-segment van meer dan 0,1 mV, met een geleidelijk begin en einde dat minimaal 1 minuut aanhoudt. Elke episode van ischemie moet worden gescheiden door een minimale duur van ten minste 1 minuut, gedurende welke het ST-segment terugkeert naar de basislijn (1x1x1-regel).
• Aantal neutrofielen <2000 cellen per microliter (een enkele herhaling is toegestaan ​​om te bepalen of u in aanmerking komt).