Een fase I/Ib-onderzoek voor de evaluatie van SAR260301 in monotherapie of in combinatie met vemurafenib bij patiënten met diverse gevorderde kankers

Inclusiecriteria :

• Leeftijd ≥18 jaar
• Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumorziekte evenals lymfoom waarvoor geen alternatieve therapie beschikbaar is (Deel A)
• Inoperabele / gemetastaseerde BRAF-gemuteerde melanomen, progressief op BRAF-remmer na niet meer dan 4 maanden behandeling of met slechts gedeeltelijke respons (<50% verandering in tumorvolume) na 4 maanden behandeling (Deel B) of vemurafenib-naïef (Deel B escalatiefase alleen): anterieure scans moeten beschikbaar zijn voor patiënten die een BRAF-remmer hebben gekregen voordat ze aan het onderzoek beginnen.
• Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v1.1
• Gearchiveerde primaire tumorbiopten of chirurgische monsters, of biopsieën van recidief of metastase, zullen voor alle proefpersonen worden aangevraagd voor voorspellende markers van responsanalyse.

Uitsluitingscriteria:

• ECOG-prestatiestatus >1
• Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker
• Patiënt met voortplantingsvermogen (vrouwelijk en mannelijk) die niet akkoord gaat met het gebruik van een geaccepteerde effectieve anticonceptiemethode tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de studiebehandeling.
• Zwangerschap of borstvoeding
• Elke maligniteit gerelateerd aan het immunodeficiëntievirus (HIV) of transplantatie van een solide orgaan; geschiedenis van bekend HIV, onopgeloste virale hepatitis.
• Proefpersonen met hersenmetastasen van primaire tumoren van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) worden uitgesloten als hun laesies groter zijn dan 1 cm in de langste dimensie, symptomatisch zijn of in grootte zijn veranderd in de laatste scan in vergelijking met de vorige scan. Proefpersonen mogen geen behandeling met corticosteroïden nodig hebben of zijn behandeld voor hersenmetastasen gedurende ten minste één maand voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Onvoldoende hematologische functie.
• Onvoldoende nierfunctie.
• Onvoldoende leverfunctie.
• Niet oplossen van enige eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit tot < Graad 2, behalve voor alopecia volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 van het National Cancer Institute.
• Elke grote operatie in de afgelopen 28 dagen.
• Geschiedenis van aangeboren bloedplaatjesfunctiedefect of bloedingsdiathese.
• Abnormale bloedplaatjesfunctie bij gebruik van bloedplaatjesfunctietest PFA 100® inclusief aggregatietijd >122 seconden bij gebruik van de collageen/ADP-cartridge en/of >183 seconden bij gebruik van de collageen/epinefrine-cartridge.
• Huidig ​​gebruik van aspirine, clopidogrel, ticlopidine, prasugrel of ticagrelor.
• Abnormale stollingsparameters: protrombinetijd (PT)/internationaal genormaliseerde ratio (INR) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,3X ULN. Profylactische maar niet therapeutische anticoagulantia zijn toegestaan.
• Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie: maagzweer, erosieve oesofagitis of gastritis, infectieuze of inflammatoire darmziekte, diverticulitis, GI-perforatie, darmobstructie en GI-bloeding.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van chronische nieraandoeningen, interstitiële nefritis of met ongecontroleerd of onopgelost acuut nierfalen.
• Bloedspuwing in de afgelopen 3 maanden.
• Patiënten met bekend syndroom van Gilbert.
• Eerdere overgevoeligheidsreactie of ernstige dermatologische reacties zoals het syndroom van Stevens-Johnson en toxische epidermale necrolyse (TENS) op vemurafenib in deel B.
• Uveal melanoom als nieuwe primaire maligniteit in deel B
• Voorgeschiedenis of aanhoudende uveïtis
• Gemiddeld QTc-interval >470 msec (gebruikmakend van de QTcF-formule) of een klinisch significante QTc-verlenging, voorgeschiedenis van Torsade de Pointes of kwaadaardige aritmieën of geleidingsstoornissen.
• Andere klinisch significante ECG-afwijkingen waaronder 2e graads (Mobitz Type II), familiale voorgeschiedenis van lang QT-syndroom en 3e graads atrioventriculair blok.
• Congestief hartfalen
• Ongecontroleerde of onbehandelde hypertensie
• Oncorrigeerbare serumafwijkingen voor de volgende elektrolyten: kalium, magnesium en calcium.
• Medische aandoeningen die gelijktijdige toediening van sterke CYP3A4-remmers of -inductoren vereisen 2 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling of 5 eliminatiehalfwaardetijd van het geneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
• Medische aandoeningen die gelijktijdige toediening vereisen van medicijnen met een smal therapeutisch venster en die worden gemetaboliseerd door CYP1A2 of CYP2D6, en waarvoor een dosisverlaging niet kan worden overwogen.
• Medische aandoeningen die gelijktijdige toediening van medicijnen vereisen die het QTc-interval kunnen verlengen.

Bovenstaande informatie is niet bedoeld om alle overwegingen te bevatten die relevant zijn voor de mogelijke deelname van een patiënt aan een klinische proef.