Eine Phase-I/Ib-Studie zur Bewertung von SAR260301 in Monotherapie oder in Kombination mit Vemurafenib bei Patienten mit verschiedenen fortgeschrittenen Krebserkrankungen

Einschlusskriterien :

• Alter ≥18 Jahre
• Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumorerkrankungen sowie Lymphome, für die keine alternative Therapie verfügbar ist (Teil A)
• Nicht resezierbare/metastasierende BRAF-mutierte Melanome, die unter BRAF-Inhibitor nach nicht mehr als 4-monatiger Behandlung fortschreiten oder nach 4-monatiger Behandlung nur teilweise ansprechen (<50 % Veränderung des Tumorvolumens) (Teil B) oder Vemurafenib-naiv (Teil B-Eskalationsphase). nur): Für Patienten, die vor Studienbeginn einen BRAF-Inhibitor erhalten haben, müssen anteriore Scans verfügbar sein.
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST v1.1
• Archivierte Primärtumorbiopsien oder chirurgische Proben oder Biopsien von Rezidiven oder Metastasen werden für alle Probanden für prädiktive Marker der Antwortanalyse angefordert.

Ausschlusskriterien:

• ECOG-Leistungsstatus >1
• Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie
• Patienten mit reproduktivem Potenzial (weiblich und männlich), die nicht damit einverstanden sind, während des Studienbehandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Studienbehandlung eine anerkannte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.
• Schwangerschaft oder Stillzeit
• Jegliche bösartige Erkrankung im Zusammenhang mit dem Immundefizienzvirus (HIV) oder einer Organtransplantation; Bekanntes HIV in der Vorgeschichte, ungelöste Virushepatitis.
• Personen mit Hirnmetastasen von Primärtumoren außerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) werden ausgeschlossen, wenn ihre Läsionen in der längsten Dimension größer als 1 cm sind, symptomatisch sind oder sich im letzten Scan im Vergleich zum vorherigen Scan in der Größe verändert haben. Die Probanden dürfen vor Studienbeginn mindestens einen Monat lang keine Behandlung mit Kortikosteroiden benötigen oder eine Behandlung gegen Hirnmetastasen erhalten haben.
• Unzureichende hämatologische Funktion.
• Unzureichende Nierenfunktion.
• Unzureichende Leberfunktion.
• Keine Lösung einer mit der vorherigen Behandlung verbundenen Toxizität auf < Grad 2, mit Ausnahme von Alopezie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 des National Cancer Institute.
• Jede größere Operation innerhalb der letzten 28 Tage.
• Vorgeschichte eines angeborenen Thrombozytenfunktionsdefekts oder einer Blutungsdiathese.
• Abnormale Thrombozytenfunktion mithilfe des Thrombozytenfunktionstests PFA 100®, einschließlich einer Aggregationszeit von >122 Sekunden bei Verwendung der Kollagen/ADP-Kartusche und/oder >183 Sekunden bei Verwendung der Kollagen/Adrenalin-Kartusche.
• Aktuelle Einnahme von Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel oder Ticagrelor.
• Abnormale Gerinnungsparameter: Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,3X ULN. Prophylaktische, jedoch keine therapeutische Antikoagulanzien sind zulässig.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss: Magengeschwür, erosive Ösophagitis oder Gastritis, infektiöse oder entzündliche Darmerkrankung, Divertikulitis, GI-Perforation, Darmverschluss und GI-Blutung.
• Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte, interstitieller Nephritis oder mit unkontrolliertem oder ungelöstem akutem Nierenversagen.
• Hämoptyse innerhalb der letzten 3 Monate.
• Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
• Frühere Überempfindlichkeitsreaktionen oder schwere dermatologische Reaktionen wie Steven-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TENS) auf Vemurafenib in Teil B.
• Aderhautmelanom als neues primäres Malignom in Teil B
• Vorgeschichte oder anhaltende Uveitis
• Mittleres QTc-Intervall >470 ms (unter Verwendung der QTcF-Formel) oder jede klinisch signifikante QTc-Verlängerung, Vorgeschichte von Torsade de Pointes oder bösartigen Arrhythmien oder Leitungsstörungen.
• Andere klinisch bedeutsame EKG-Anomalien einschließlich 2. Grades (Mobitz-Typ II), familiäre Vorgeschichte eines langen QT-Syndroms und atrioventrikulärer Block 3. Grades.
• Herzinsuffizienz
• Unkontrollierter oder unbehandelter Bluthochdruck
• Nicht korrigierbare Serumanomalien für die folgenden Elektrolyte: Kalium, Magnesium und Kalzium.
• Medizinische Erkrankungen, die die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren 2 Wochen vor der Studienbehandlung oder 5 Eliminationshalbwertszeiten des Arzneimittels erfordern, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• Erkrankungen, die die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten mit einem engen therapeutischen Fenster erfordern, die über CYP1A2 oder CYP2D6 metabolisiert werden und bei denen eine Dosisreduktion nicht in Betracht gezogen werden kann.
• Erkrankungen, die die gleichzeitige Verabreichung von Medikamenten erfordern, die das QTc-Intervall verlängern können.

Die oben genannten Informationen sollen nicht alle Überlegungen enthalten, die für die mögliche Teilnahme eines Patienten an einer klinischen Studie relevant sind.