Un ensayo de fase I/Ib para la evaluación de SAR260301 en monoterapia o en combinación con vemurafenib en pacientes con diversos tipos de cáncer avanzado

Criterios de inclusión :

• Edad ≥18 años
• Enfermedad de tumor sólido metastásico o localmente avanzado, así como linfoma para el cual no hay una terapia alternativa disponible (Parte A)
• Melanomas con mutación en BRAF irresecables/metastásicos, que progresan con el inhibidor de BRAF después de no más de 4 meses de tratamiento o con solo una respuesta parcial (<50 % de cambio en el volumen del tumor) después de 4 meses de tratamiento (Parte B) o vemurafenib sin tratamiento previo (fase de escalada de la Parte B solamente): las exploraciones anteriores deben estar disponibles para los pacientes que recibieron el inhibidor de BRAF antes de ingresar al estudio.
• Al menos una lesión medible por RECIST v1.1
• Se solicitarán biopsias de tumores primarios archivados o especímenes quirúrgicos, o biopsias de recurrencia o metástasis, para todos los sujetos para el análisis de marcadores predictivos de respuesta.

Criterio de exclusión:

• Estado funcional ECOG >1
• Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer
• Pacientes con potencial reproductivo (mujeres y hombres) que no aceptan utilizar un método anticonceptivo efectivo aceptado durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
• Embarazo o lactancia
• Cualquier malignidad relacionada con el virus de inmunodeficiencia (VIH) o trasplante de órganos sólidos; antecedentes de VIH conocido, hepatitis viral no resuelta.
• Los sujetos con metástasis cerebrales de tumores primarios no del sistema nervioso central (SNC) se excluyen si sus lesiones miden más de 1 cm en la dimensión más larga, son sintomáticas o cambiaron de tamaño en la última exploración en comparación con la exploración anterior. Los sujetos no deben requerir tratamiento con corticosteroides o haber recibido tratamiento para metástasis cerebrales durante al menos un mes antes del ingreso al estudio.
• Función hematológica inadecuada.
• Función renal inadecuada.
• Función hepática inadecuada.
• No resolución de cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento anterior a < Grado 2, excepto la alopecia de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE) v4.03.
• Cualquier cirugía mayor en los últimos 28 días.
• Antecedentes de defecto congénito de la función plaquetaria o diátesis hemorrágica.
• Función plaquetaria anormal mediante el ensayo de función plaquetaria PFA 100®, incluido el tiempo de agregación >122 segundos con el cartucho de colágeno/ADP y/o >183 segundos con el cartucho de colágeno/epinefrina.
• Uso actual de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel o ticagrelor.
• Parámetros de coagulación anormales: tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) >1,3X LSN. Se permiten anticoagulantes profilácticos pero no terapéuticos.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio: úlcera péptica, esofagitis erosiva o gastritis, enfermedad intestinal inflamatoria o infecciosa, diverticulitis, perforación GI, obstrucción intestinal y hemorragia GI.
• Pacientes con antecedentes de enfermedades renales crónicas, nefritis intersticial o insuficiencia renal aguda no controlada o no resuelta.
• Hemoptisis en los últimos 3 meses.
• Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.
• Reacción de hipersensibilidad previa o reacciones dermatológicas graves como el síndrome de Steven Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (TENS) al vemurafenib en la Parte B.
• Melanoma uveal como nuevo tumor maligno primario en la Parte B
• Historia previa o uveítis en curso
• Intervalo QTc medio >470 mseg (utilizando la fórmula QTcF) o cualquier prolongación QTc clínicamente significativa, antecedentes de Torsade de Pointes o arritmias malignas o trastornos de la conducción.
• Otras anomalías ECG clínicamente significativas, incluido el segundo grado (Mobitz tipo II), antecedentes familiares de síndrome de QT largo y bloqueo auriculoventricular de tercer grado.
• Insuficiencia cardíaca congestiva
• Hipertensión no controlada o no tratada
• Anomalías séricas incorregibles para los siguientes electrolitos: potasio, magnesio y calcio.
• Condiciones médicas que requieren la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 2 semanas antes del tratamiento del estudio o 5 de la vida media de eliminación del fármaco, lo que sea más largo.
• Condiciones médicas que requieren la administración concomitante de medicamentos con una ventana terapéutica estrecha y metabolizados por CYP1A2 o CYP2D6, y para los cuales no se puede considerar una reducción de dosis.
• Condiciones médicas que requieran la administración concomitante de medicamentos susceptibles de prolongar el intervalo QTc.

La información anterior no pretende contener todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un paciente en un ensayo clínico.