Um estudo de Fase I/Ib para avaliação de SAR260301 em monoterapia ou em combinação com vemurafenibe em pacientes com vários tipos de câncer avançado

Critério de inclusão :

• Idade ≥18 anos
• Doença tumoral sólida localmente avançada ou metastática, bem como linfoma para o qual não há terapia alternativa disponível (Parte A)
• Melanomas irressecáveis/metastáticos com mutação BRAF, progredindo com inibidor de BRAF após não mais de 4 meses de tratamento ou com resposta apenas parcial (alteração <50% no volume do tumor) após 4 meses de tratamento (Parte B) ou vemurafenibe virgem (Parte B fase de escalonamento apenas): varreduras anteriores devem estar disponíveis para pacientes que receberam inibidor de BRAF antes da entrada no estudo.
• Pelo menos uma lesão mensurável por RECIST v1.1
• Biópsias arquivadas de tumores primários ou espécimes cirúrgicos, ou biópsias de recorrência ou metástase, serão solicitadas para todos os indivíduos para marcadores preditivos de análise de resposta.

Critério de exclusão:

• Estado de desempenho ECOG >1
• Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena
• Paciente com potencial reprodutivo (feminino e masculino) que não concorda em usar um método contraceptivo eficaz aceito durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
• Gravidez ou amamentação
• Qualquer malignidade relacionada ao vírus da imunodeficiência (HIV) ou transplante de órgão sólido; história de HIV conhecido, hepatite viral não resolvida.
• Indivíduos com metástases cerebrais de tumores primários do sistema nervoso não central (SNC) são excluídos se suas lesões forem maiores que 1 cm na dimensão mais longa, sintomáticas ou alteradas de tamanho na última varredura em comparação com a varredura anterior. Os indivíduos não devem necessitar de tratamento com corticosteroides ou ter recebido tratamento para metástases cerebrais por pelo menos um mês antes da entrada no estudo.
• Função hematológica inadequada.
• Função renal inadequada.
• Função hepática inadequada.
• Não resolução de qualquer toxicidade relacionada ao tratamento anterior para < Grau 2, exceto para alopecia de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03.
• Qualquer grande cirurgia nos últimos 28 dias.
• História de defeito congênito da função plaquetária ou diátese hemorrágica.
• Função plaquetária anormal usando o ensaio de função plaquetária PFA 100® incluindo tempo de agregação >122 segundos usando o cartucho de colágeno/ADP e/ou >183 segundos usando o cartucho de colágeno/epinefrina.
• Uso atual de aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel ou ticagrelor.
• Parâmetros de coagulação anormais: Tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,3X LSN. Anticoagulantes profiláticos, mas não terapêuticos, são permitidos.
• Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo: úlcera péptica, esofagite erosiva ou gastrite, doença intestinal infecciosa ou inflamatória, diverticulite, perfuração gastrointestinal, obstrução intestinal e hemorragia gastrointestinal.
• Pacientes com história de doença renal crônica, nefrite intersticial ou com insuficiência renal aguda não controlada ou não resolvida.
• Hemoptise nos últimos 3 meses.
• Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida.
• Reação prévia de hipersensibilidade ou reações dermatológicas graves, como síndrome de Stevens Johnsons e necrólise epidérmica tóxica (TENS) ao vemurafenibe na Parte B.
• Melanoma uveal como nova malignidade primária na Parte B
• História prévia ou uveíte em curso
• Intervalo QTc médio >470 ms (usando a fórmula QTcF) ou qualquer prolongamento QTc clinicamente significativo, história de Torsade de Pointes ou arritmias malignas ou distúrbios de condução.
• Outras anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo 2º grau (Mobitz Tipo II), história familiar de síndrome do QT longo e bloqueio atrioventricular de 3º grau.
• Insuficiência cardíaca congestiva
• Hipertensão não controlada ou não tratada
• Anormalidades séricas incorrigíveis para os seguintes eletrólitos: potássio, magnésio e cálcio.
• Condições médicas que requeiram a administração concomitante de fortes inibidores ou indutores de CYP3A4 2 semanas antes do tratamento do estudo ou 5 meia-vida de eliminação do medicamento, o que for mais longo.
• Condições médicas que requeiram a administração concomitante de medicamentos com janela terapêutica estreita e metabolizados por CYP1A2 ou CYP2D6, e para os quais uma redução de dose não pode ser considerada.
• Condições médicas que requerem a administração concomitante de medicamentos susceptíveis de prolongar o intervalo QTc.

As informações acima não pretendem conter todas as considerações relevantes para a possível participação de um paciente em um ensaio clínico.