Uno studio di fase I/Ib per la valutazione di SAR260301 in monoterapia o in combinazione con vemurafenib in pazienti con vari tumori avanzati

Criterio di inclusione :

• Età ≥18 anni
• Malattia da tumore solido localmente avanzato o metastatico e linfoma per cui non è disponibile una terapia alternativa (Parte A)
• Melanomi con mutazione BRAF non resecabili/metastatici, in progressione con l'inibitore BRAF dopo non più di 4 mesi di trattamento o con risposta solo parziale (<50% di variazione del volume tumorale) dopo 4 mesi di trattamento (Parte B) o naive a vemurafenib (Parte B fase di escalation solo): le scansioni anteriori devono essere disponibili per i pazienti che hanno ricevuto l'inibitore BRAF prima dell'ingresso nello studio.
• Almeno una lesione misurabile da RECIST v1.1
• Biopsie tumorali primarie archiviate o campioni chirurgici, o biopsie di recidiva o metastasi, saranno richiesti per tutti i soggetti per i marcatori predittivi dell'analisi della risposta.

Criteri di esclusione:

• Stato delle prestazioni ECOG >1
• Trattamento concomitante con qualsiasi altra terapia antitumorale
• Pazienti con potenziale riproduttivo (femmina e maschio) che non accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace accettato durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento in studio.
• Gravidanza o allattamento
• Qualsiasi tumore maligno correlato al virus dell'immunodeficienza (HIV) o al trapianto di organi solidi; storia di HIV noto, epatite virale irrisolta.
• I soggetti con metastasi cerebrali di tumori primari non del sistema nervoso centrale (SNC) sono esclusi se le loro lesioni sono più grandi di 1 cm nella dimensione più lunga, sintomatiche o modificate nelle dimensioni nell'ultima scansione rispetto alla scansione precedente. I soggetti non devono richiedere un trattamento con corticosteroidi o aver ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali per almeno un mese prima dell'ingresso nello studio.
• Funzione ematologica inadeguata.
• Funzionalità renale inadeguata.
• Funzionalità epatica inadeguata.
• Mancata risoluzione di qualsiasi tossicità correlata al trattamento precedente a < Grado 2, ad eccezione dell'alopecia secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) v4.03 del National Cancer Institute.
• Qualsiasi intervento chirurgico importante negli ultimi 28 giorni.
• Anamnesi di difetto congenito della funzione piastrinica o diatesi emorragica.
• Funzionalità piastrinica anormale utilizzando il test di funzionalità piastrinica PFA 100® incluso tempo di aggregazione >122 secondi utilizzando la cartuccia collagene/ADP e/o >183 secondi utilizzando la cartuccia collagene/epinefrina.
• Uso corrente di aspirina, clopidogrel, ticlopidina, prasugrel o ticagrelor.
• Parametri anomali della coagulazione: tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) >1,3X ULN. Sono consentiti anticoagulanti profilattici ma non terapeutici.
• - Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio: ulcera peptica, esofagite erosiva o gastrite, malattia intestinale infettiva o infiammatoria, diverticolite, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale ed emorragia gastrointestinale.
• Pazienti con anamnesi di malattie renali croniche, nefrite interstiziale o con insufficienza renale acuta incontrollata o irrisolta.
• Emottisi negli ultimi 3 mesi.
• Pazienti con sindrome di Gilbert nota.
• Precedente reazione di ipersensibilità o gravi reazioni dermatologiche come la sindrome di Steven's Johnsons e la necrolisi epidermica tossica (TENS) a vemurafenib nella Parte B.
• Il melanoma uveale come nuovo tumore maligno primario nella Parte B
• Storia precedente o uveite in corso
• Intervallo QTc medio >470 msec (utilizzando la formula QTcF) o qualsiasi prolungamento QTc clinicamente significativo, anamnesi di torsione di punta o aritmie maligne o disturbi della conduzione.
• Altre anomalie ECG clinicamente significative tra cui 2° grado (Mobitz tipo II), storia familiare di sindrome del QT lungo e blocco atrioventricolare di 3° grado.
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Ipertensione incontrollata o non trattata
• Anomalie sieriche non correggibili per i seguenti elettroliti: potassio, magnesio e calcio.
• Condizioni mediche che richiedono la somministrazione concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A4 2 settimane prima del trattamento in studio o 5 emivita di eliminazione del farmaco, a seconda di quale sia la più lunga.
• Condizioni mediche che richiedono la somministrazione concomitante di farmaci con una finestra terapeutica ristretta e metabolizzati da CYP1A2 o CYP2D6 e per le quali non può essere presa in considerazione una riduzione della dose.
• Condizioni mediche che richiedono la somministrazione concomitante di farmaci suscettibili di prolungare l'intervallo QTc.

Le informazioni di cui sopra non intendono contenere tutte le considerazioni relative alla potenziale partecipazione di un paziente a uno studio clinico.