De rol van FGL2-FcgammaRIIB remmende route bij humane virale hepatitis

Infectie met het hepatitis C-virus (HCV) treft wereldwijd meer dan 200 miljoen mensen. Slechts een fractie van de geïnfecteerde personen geneest het virus, terwijl de meerderheid (70%) een chronische infectie ontwikkelt. De huidige zorgstandaard, gepegyleerd interferon/ribavirine (pegIFN/rib) is effectief bij slechts 50% van de patiënten. Patiënten bij wie antivirale therapie faalt, ontwikkelen zich geleidelijk tot leverziekte in het eindstadium en hepatocellulaire kanker; die alleen kan worden genezen door een levertransplantatie. De redenen voor het falen van de behandeling zijn onduidelijk, maar er zijn zowel virale als gastheerfactoren bij betrokken. Een belangrijke factor kan een verminderde T-celfunctie zijn. Chronische HCV-infectie wordt geassocieerd met functioneel gestoorde of uitgeputte cytotoxische T-lymfocyten (CTL's), met verminderde antivirale cytokineproductie, cytotoxiciteit en proliferatiecapaciteit. De onderzoekers toonden onlangs aan dat veel patiënten bij wie de behandeling faalt, verhoogde frequenties van CD4+CD25+Foxp3+regulerende T-cellen (Tregs) hebben die het nieuwe fibrinogeenachtige eiwit 2 (FGL2/fibroleukine) produceren, dat de HCV-specifieke immuunresponsen lijkt te verminderen. Binding van FGL2 aan de FcγRIIB-receptor leidt tot remming van dendritische celrijping (DC), B-celapoptose en remming van de ontwikkeling van effectieve antivirale CD4+- en CD8+T- en B-celresponsen. Bij HCV kunnen verhoogde niveaus van uitgescheiden FGL2 antivirale immuunresponsen onderdrukken en ziekteprogressie bevorderen.

Hypothese: HCV onderdrukt aangeboren en adaptieve antivirale immuunresponsen via de FGL2-FcγRIIB-remmende route. Remming van deze route zal effectieve virusspecifieke immuniteit herstellen en leiden tot succesvolle virale uitroeiing.

Betekenis: Deze onderzoeken zullen het belang van de FGL2-FcγRIIB-remmende route in de pathogenese van chronische HCV-infectie aantonen en een nieuwe therapeutische benadering bieden om de virusuitroeiing en de langetermijnresultaten voor patiënten te verbeteren.