Rollen til FGL2-FcgammaRIIB-hemmende vei i human viral hepatitt

Hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon påvirker mer enn 200 millioner individer over hele verden. Bare en brøkdel av infiserte individer fjerner viruset, mens de fleste (70 %) utvikler kronisk infeksjon. Dagens standard for omsorg, pegylert interferon/ribavirin (pegIFN/rib) er effektivt hos bare 50 % av pasientene. Pasienter som mislykkes med antiviral terapi, utvikler seg gradvis til leversykdom i sluttstadiet og hepatocellulær kreft; som bare kan kureres ved en levertransplantasjon. Årsakene til behandlingssvikt er uklare, men involverer både virale og vertsfaktorer. En vesentlig faktor kan være nedsatt T-cellefunksjon. Kronisk HCV-infeksjon er assosiert med funksjonelt svekkede eller utmattede cytotoksiske T-lymfocytter (CTL), med redusert antiviral cytokinproduksjon, cytotoksisitet og proliferativ kapasitet. Etterforskerne viste nylig at mange pasienter som mislykkes i behandlingen har forhøyede frekvenser av CD4+CD25+Foxp3+regulatoriske T-celler (Tregs) som produserer det nye fibrinogen-lignende proteinet 2 (FGL2/fibroleukin) som ser ut til å svekke HCV-spesifikke immunresponser. Binding av FGL2 til FcγRIIB-reseptoren fører til hemming av modning av dendritiske celler (DC), B-celle-apoptose og hemming av utvikling av effektive CD4+ og CD8+T- og B-celle antivirale responser. Ved HCV kan økte nivåer av utskilt FGL2 undertrykke antivirale immunresponser og fremme sykdomsprogresjon.

Hypotese: HCV undertrykker medfødte og adaptive antivirale immunresponser gjennom FGL2-FcγRIIB-hemmende vei. Hemming av denne veien vil gjenopprette effektiv virusspesifikk immunitet og føre til vellykket viral utryddelse.

Betydning: Disse studiene vil fastslå betydningen av FGL2-FcyRIIB-hemmende vei i patogenesen av HCV kronisk infeksjon og gi en ny terapeutisk tilnærming for å forbedre virusutryddelse og langsiktige pasientresultater.