Fase II-studie met trastuzumab + paclitaxel bij lokaal gevorderde HER2+-tumoren of epirubicine + taxotere bij HER2-tumoren

Primair doel: het bepalen van de pathologische complete respons (pCR) en de correlatie met de immuunrespons.

Secundaire doelstellingen:

• om de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) te bepalen;
• om de veiligheid van de behandeling te evalueren, met bijzondere aandacht voor cardiale veiligheid.

Inclusiecriteria:

• Histologisch bewezen mammacarcinoom beoordeeld op HER 2-status en immuunstatus
• Lokaal gevorderd carcinoom (UICC stadium II-III)
• Leeftijd < 70 jaar
• meetbare laesies
• ECOG-prestatiestatus 0-2
• Levensverwachting > 3 maanden
• Adequate beenmerg- en leverfuncties
• Creatinineklaring > 40 ml/min
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming
• Patiënten moeten bereikbaar zijn voor behandeling en follow-up

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande chemotherapie of hormonale behandelingen
• Hersenmetastasen.
• Verleden of huidige geschiedenis van neoplasmata anders dan curatief behandeld.
• Gelijktijdige behandeling met andere experimentele medicijnen.
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50%
• Geschiedenis van significante neurologische of psychiatrische stoornissen.

Behandeling HER2-positief (gedefinieerd als 3+ bij Herceptest of FISH/CISH-positief) Herceptin 4 mg/kg eerste keer, daarna 2 mg/kg wekelijks met gelijktijdig paclitaxel 80 mg/mq wekelijks (één cyclus komt overeen met 4 weken) gedurende 12 weken (3 cycli). Klinische en instrumentele evaluatie, bij reagerende patiënten nog eens 12 weken doorgaan (totaal 6 cycli), daarna chirurgische excisie

HER2 negatief:

Epirubicine 90 mg/m² en docetaxel 75 mg/m² elke 3 weken gedurende 4 cycli. Klinische en instrumentele evaluatie, bij reagerende patiënten nog eens 12 weken doorgaan (totaal 8 cycli), daarna chirurgische excisie.

Hoofdparameters van activiteit:

• Volledige remissie (CR): volledige verdwijning van alle eerder detecteerbare ziekten gedurende een periode van ten minste 28 dagen, en geen nieuwe laesies.
• Gedeeltelijke remissie (PR): meer dan 30% vermindering van de langste diameter van doellaesies en geen nieuwe laesies.
• Stabiele ziekte (SD): minder dan 30% reductie en minder dan 20% toename in de langste diameter van doellaesies en geen nieuwe laesies.
• Progressive Disease (PD): een toename in grootte van meer dan 20% van ten minste één laesie van eerder gedocumenteerde ziekte. Of het verschijnen van een ziekte op een willekeurige plaats.
• Progressievrije overleving (PFS) wordt gemeten vanaf de eerste dag van de behandeling tot de eerste waarneming van ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook of de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt progressievrij en in leven was.
• Totale overleving (OS) wordt berekend als de tijd tussen de eerste dag van de behandeling en de datum van overlijden of de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was.

Hoofdparameters van veiligheid:

• Bijwerkingen, laboratoriumparameters.
• Alle toxiciteit wordt beoordeeld aan de hand van de algemene toxiciteitscriteria van de NCI (bijlage II). Hartgebeurtenissen (CHF) worden beoordeeld volgens NYHA

Studieprocedure:

• Bij basislijn:
• Volledige medische geschiedenis, ECOG PS, lichamelijk onderzoek (inclusief een neurologisch onderzoek, lengte, gewicht,),
• ECG
• Linkerventrikelejectiefractie-evaluatie (LVEF, geëvalueerd door echocardiografie).
• Bloedchemie (nuchtere bloedsuiker, transaminasen, serum alkalische fosfatase, totaal bilirubine, totaal eiwit, albumine, creatinine, PT, fìbrinogeen)
• Volledig bloedbeeld en differentieel
• Berekende creatinineklaring/24 uur
• X-thorax
• Buik computertomografie (CT) of echografie
• Botscan en röntgenfoto (indien van toepassing)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Tijdens de behandeling - elke cyclus:
• Bloed samenstelling
• Volledig bloedbeeld en differentieel
• Evaluatie van de toxiciteit
• Fysiek onderzoek
• Tijdens de behandeling - elke 12 weken (3-4 cycli):
• Echografie van de borst
• Chirurgische en medische evaluatie
• Linkerventrikelejectiefractie-evaluatie (LVEF) geëvalueerd door echocardiografie
• ECOG PS
• Voor de operatie:
• Mammografie, echografie en magnetische resonantie
• Follow-up op lange termijn - Elke 3 maanden gedurende de eerste 2 jaar, elke 6 maanden 3-5 jaar daarna jaarlijks
• Overleving

Statistische overwegingen:

Het doel van deze fase II klinische studie is om 20% verbetering in de pCR te detecteren (d.w.z. van 25% naar 54%). De methoden van Simon zullen worden gebruikt om de steekproefomvang te berekenen. De opbouw van 46 patiënten is gepland rekening houdend met een vermogen van 80% om een ​​verschil van 20% te detecteren (tweezijdige type I-fout = 0,05). De Chi-kwadraattoets en Fisher's exact-toets zullen worden gebruikt voor kwalitatieve parameters.