Studio di fase II con trastuzumab + paclitaxel nei tumori HER2+ localmente avanzati o epirubicina + taxotere nei tumori HER2-

Obiettivo primario: determinare la risposta patologica completa (pCR) e la correlazione con la risposta immunitaria.

Obiettivi secondari:

• determinare la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS);
• valutare la sicurezza del trattamento con particolare attenzione alla sicurezza cardiaca.

Criterio di inclusione:

• Carcinoma mammario istologicamente provato valutato per lo stato HER 2 e lo stato immunitario
• Carcinoma localmente avanzato (stadio UICC II-III)
• Età < 70 anni
• lesioni misurabili
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Midollo osseo e funzionalità epatiche adeguate
• Clearance della creatinina > 40 ml/min
• Consenso informato scritto
• I pazienti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up

Criteri di esclusione:

• Precedente chemioterapia o trattamenti ormonali
• Metastasi cerebrali.
• Storia passata o attuale di neoplasia diversa da quella trattata curativamente.
• Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
• Storia di disturbi neurologici o psichiatrici significativi.

Trattamento HER2 positivo (definito come 3+ all'Herceptest o FISH/CISH positivo) Herceptin 4 mg/kg la prima volta, poi 2 mg/kg alla settimana con paclitaxel concomitante 80 mg/mq alla settimana (un ciclo corrispondente a 4 settimane) per 12 settimane (3 cicli). Valutazione clinica e strumentale, nei pazienti responsivi proseguire per ulteriori 12 settimane (totale 6 cicli), quindi escissione chirurgica

HER2 negativo:

Epirubicina 90 mg/mq e docetaxel 75 mg/mq ogni 3 settimane per 4 cicli. Valutazione clinica e strumentale, nei pazienti responsivi proseguire per ulteriori 12 settimane (totale 8 cicli), quindi escissione chirurgica.

Principali parametri di attività:

• Remissione completa (CR): completa scomparsa di tutte le malattie precedentemente rilevabili per un periodo di almeno 28 giorni e nessuna nuova lesione.
• Remissione parziale (PR): riduzione di oltre il 30% del diametro più lungo delle lesioni target e nessuna nuova lesione.
• Malattia stabile (SD): riduzione inferiore al 30% e aumento inferiore al 20% del diametro più lungo delle lesioni bersaglio e nessuna nuova lesione.
• Malattia progressiva (PD): un aumento delle dimensioni di oltre il 20% di almeno una lesione della malattia precedentemente documentata. O la comparsa di malattie in qualsiasi sito.
• La sopravvivenza libera da progressione (PFS) sarà misurata dal primo giorno del trattamento fino alla prima osservazione di progressione della malattia o decesso dovuto a qualsiasi causa o all'ultima data in cui il paziente era noto essere libero da progressione e vivo.
• La sopravvivenza globale (OS) sarà calcolata come il tempo che intercorre tra il primo giorno di trattamento e la data del decesso o l'ultima data in cui si sapeva che il paziente era vivo.

Principali parametri di sicurezza:

• Eventi avversi, parametri di laboratorio.
• Tutta la tossicità sarà classificata utilizzando i criteri di tossicità comuni dell'NCI (Appendice II). Gli eventi cardiaci (CHF) saranno classificati secondo la NYHA

Procedura di studio:

• Alla base:
• Anamnesi completa, ECOG PS, esame fisico (compreso un esame neurologico, altezza, peso,),
• ECG
• Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF, valutata mediante ecocardiografia).
• Emochimica (glicemia a digiuno, transaminasi, fosfatasi alcalina sierica, bilirubina totale, proteine ​​totali, albumina, creatinina, PT, fìbrinogeno)
• Emocromo completo e differenziale
• Clearance della creatinina calcolato/24 h
• Radiografia del torace
• Tomografia computerizzata dell'addome (TC) o ecografia
• Scintigrafia ossea e raggi X (se appropriato)
• Consenso informato scritto.
• Durante il trattamento - Ogni ciclo:
• Chimica del sangue
• Emocromo completo e differenziale
• Valutazione della tossicità
• Esame fisico
• Durante il trattamento - Ogni 12 settimane (3-4 cicli):
• Ecografia mammaria
• Valutazione chirurgica e medica
• Valutazione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) valutata mediante ecocardiografia
• ECOG PS
• Prima dell'intervento:
• Mammografia, Ecografia e Risonanza Magnetica
• Follow-up a lungo termine - Ogni 3 mesi per i primi 2 anni, ogni 6 mesi anni 3-5 poi annualmente
• Sopravvivenza

Considerazioni statistiche:

Lo scopo di questa sperimentazione clinica di fase II è rilevare un miglioramento del 20% nella pCR (ovvero dal 25% al ​​54%). I metodi di Simon verranno utilizzati per calcolare la dimensione del campione. È stato pianificato l'arruolamento di 46 pazienti considerando un 80% di potenza per rilevare una differenza del 20% (errore di tipo I bilaterale = 0,05). Per i parametri qualitativi verranno utilizzati il ​​test Chi-quadro e il test esatto di Fisher.