Fase II-studie med Trastuzumab + Paclitaxel i lokalt avanserte HER2+-svulster eller Epirubicin + Taxotere i HER2-svulster

Primært mål: å bestemme patologisk fullstendig respons (pCR) og korrelasjon med immunrespons.

Sekundære mål:

• å bestemme progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS);
• å evaluere sikkerheten til behandlingen med spesiell oppmerksomhet på hjertesikkerhet.

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bevist brystkarsinom evaluert for HER 2-status og immunstatus
• Lokalt avansert karsinom (UICC stadium II-III)
• Alder < 70 år
• målbare lesjoner
• ECOG Ytelsesstatus 0-2
• Forventet levealder > 3 måneder
• Tilstrekkelig benmarg og leverfunksjoner
• Kreatininclearance > 40 ml/min
• Skriftlig informert samtykke
• Pasienter skal være tilgjengelige for behandling og oppfølging

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere kjemoterapi eller hormonbehandlinger
• Hjernemetastaser.
• Tidligere eller nåværende historie med neoplasmer annet enn kurativt behandlet.
• Samtidig behandling med andre eksperimentelle legemidler.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %
• Historie med betydelige nevrologiske eller psykiatriske lidelser.

Behandling HER2 positiv (definert som 3+ ved Herceptest eller FISH/CISH positiv) Herceptin 4 mg/kg første gang, deretter 2 mg/kg ukentlig med samtidig paklitaksel 80 mg/mq ukentlig (en syklus tilsvarende 4 uker) i 12 uker (3 sykluser). Klinisk og instrumentell evaluering, i responderende pasienter fortsetter i ytterligere 12 uker (totalt 6 sykluser), deretter kirurgisk eksisjon

HER2 negativ:

Epirubicin 90 mg/mq og docetaxel 75 mg/mq hver 3. uke i 4 sykluser. Klinisk og instrumentell evaluering, hos pasienter med respons fortsetter i ytterligere 12 uker (totalt 8 sykluser), deretter kirurgisk eksisjon.

Hovedparametere for aktivitet:

• Fullstendig remisjon (CR): fullstendig forsvinning av all tidligere påvisbar sykdom i en periode på minst 28 dager, og ingen nye lesjoner.
• Partiell remisjon (PR): mer enn 30 % reduksjon i den lengste diameteren av mållesjoner, og ingen nye lesjoner.
• Stabil sykdom (SD): mindre enn 30 % reduksjon og mindre enn 20 % økning i den lengste diameteren av mållesjoner og ingen nye lesjoner.
• Progressiv sykdom (PD): en økning i størrelse på mer enn 20 % av minst én lesjon av tidligere dokumentert sykdom. Eller utseendet til sykdom på et hvilket som helst sted.
• Progresjonsfri overlevelse (PFS) vil bli målt fra den første dagen av behandlingen til den første observasjonen av sykdomsprogresjon eller død på grunn av en hvilken som helst årsak eller den siste datoen pasienten var kjent for å være progresjonsfri og i live.
• Total overlevelse (OS) vil bli beregnet som tiden mellom første behandlingsdag og dødsdatoen eller siste dato pasienten var kjent for å være i live.

Hovedparametere for sikkerhet:

• Uønskede hendelser, laboratorieparametere.
• All toksisitet vil bli gradert ved å bruke NCIs vanlige toksisitetskriterier (vedlegg II). Hjertehendelser (CHF) vil bli gradert i henhold til NYHA

Studieprosedyre:

• Ved baseline:
• Komplett sykehistorie, ECOG PS, fysisk undersøkelse (inkludert en nevrologisk undersøkelse, høyde, vekt,),
• EKG
• Evaluering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF, evaluert ved ekkokardiografi).
• Blodkjemi (fastende blodsukker, transaminaser, serum alkalisk fosfatase, total bilirubin, totalt protein, albumin, kreatinin, PT, fìbrinogen)
• Fullstendig blodtelling og differensial
• Beregnet kreatininclearance/24 timer
• Røntgen av brystet
• Abdomen datatomografi (CT) eller ultralyd
• Benskanning og røntgen (hvis aktuelt)
• Skriftlig informert samtykke.
• Under behandling - hver syklus:
• Blodkjemi
• Fullstendig blodtelling og differensial
• Toksisitetsvurdering
• Fysisk undersøkelse
• Under behandling - hver 12. uke (3-4 sykluser):
• Bryst ultralyd
• Kirurgisk og medisinsk vurdering
• Evaluering av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) evaluert ved ekkokardiografi
• ECOG PS
• Før operasjonen:
• Mammografi, ultralyd og magnetisk resonans
• Langsiktig oppfølging - hver 3. måned de første 2 årene, hver 6. måned år 3-5, deretter årlig
• Overlevelse

Statistiske vurderinger:

Målet med denne fase II kliniske studien er å oppdage 20 % forbedring i pCR (dvs. fra 25 % til 54 %). Simons metoder vil bli brukt for å beregne utvalgsstørrelse. Det er planlagt akkumulering av 46 pasienter med tanke på 80 % av kraften for å oppdage en 20 % forskjell (tosidig type I feil =0,05). Chi-kvadrat-testen og Fishers eksakte test vil bli brukt for kvalitative parametere.