Badanie fazy II z trastuzumabem + paklitakselem w guzach miejscowo zaawansowanych HER2+ lub epirubicyną + taksoterem w guzach HER2-

Główny cel: określenie całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) i korelacji z odpowiedzią immunologiczną.

Cele drugorzędne:

• w celu określenia przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS);
• ocenić bezpieczeństwo leczenia ze szczególnym uwzględnieniem bezpieczeństwa kardiologicznego.

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony rak piersi oceniany pod kątem statusu HER 2 i statusu immunologicznego
• Rak miejscowo zaawansowany (II-III stadium UICC)
• Wiek < 70 lat
• mierzalne uszkodzenia
• Stan wydajności ECOG 0-2
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego i wątroby
• Klirens kreatyniny > 40 ml/min
• Pisemna świadoma zgoda
• Pacjenci muszą być dostępni do leczenia i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsza chemioterapia lub leczenie hormonalne
• Przerzuty do mózgu.
• Przeszła lub aktualna historia nowotworu innego niż leczony leczniczo.
• Jednoczesne leczenie innymi lekami eksperymentalnymi.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%
• Historia znaczących zaburzeń neurologicznych lub psychiatrycznych.

Leczenie HER2-dodatni (zdefiniowany jako 3+ w Herceptest lub FISH/CISH-dodatni) Herceptin 4 mg/kg mc. po raz pierwszy, następnie 2 mg/kg co tydzień z jednoczesnym podaniem paklitakselu 80 mg/m2 co tydzień (jeden cykl odpowiadający 4 tygodniom) przez 12 tygodni (3 cykle). Ocena kliniczna i instrumentalna u pacjentów reagujących na leczenie jest kontynuowana przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 6 cykli), a następnie wycięcie chirurgiczne

HER2 ujemny:

Epirubicyna 90 mg/m2 i docetaksel 75 mg/m2 co 3 tygodnie przez 4 cykle. Ocena kliniczna i instrumentalna u pacjentów reagujących na zmiany jest kontynuowana przez dodatkowe 12 tygodni (łącznie 8 cykli), a następnie wycięcie chirurgiczne.

Główne parametry działania:

• Całkowita remisja (CR): całkowite zniknięcie wszystkich wcześniej wykrywalnych chorób przez okres co najmniej 28 dni i brak nowych zmian.
• Częściowa remisja (PR): ponad 30% redukcja najdłuższej średnicy zmian docelowych i brak nowych zmian.
• Choroba stabilna (SD): mniej niż 30% redukcja i mniej niż 20% wzrost najdłuższej średnicy zmian docelowych i brak nowych zmian.
• Postępująca choroba (PD): wzrost rozmiaru o więcej niż 20% co najmniej jednej zmiany wcześniej udokumentowanej choroby. Lub pojawienie się choroby w dowolnym miejscu.
• Przeżycie wolne od progresji (PFS) będzie mierzone od pierwszego dnia leczenia do pierwszej obserwacji progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny lub do ostatniego dnia, w którym stwierdzono, że pacjent żyje i nie ma progresji.
• Całkowity czas przeżycia (OS) zostanie obliczony jako czas między pierwszym dniem leczenia a datą śmierci lub ostatnią datą, o której wiadomo, że pacjent żyje.

Główne parametry bezpieczeństwa:

• Zdarzenia niepożądane, parametry laboratoryjne.
• Cała toksyczność zostanie oceniona przy użyciu wspólnych kryteriów toksyczności NCI (dodatek II). Zdarzenia sercowe (CHF) będą oceniane zgodnie z NYHA

Procedura badania:

• Na linii bazowej:
• Pełny wywiad lekarski, ECOG PS, badanie fizykalne (w tym badanie neurologiczne, wzrost, waga),
• EKG
• Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, oceniana za pomocą echokardiografii).
• Chemia krwi (cukier na czczo, transaminazy, fosfataza zasadowa w surowicy, bilirubina całkowita, białko całkowite, albumina, kreatynina, PT, fibrynogen)
• Pełna morfologia krwi i rozróżnienie
• Obliczony klirens kreatyniny/24 godz
• Rentgen klatki piersiowej
• Tomografia komputerowa (CT) jamy brzusznej lub USG
• Scyntygrafia kości i prześwietlenie (jeśli dotyczy)
• Pisemna świadoma zgoda.
• Podczas leczenia - każdy cykl:
• Chemia krwi
• Pełna morfologia krwi i rozróżnienie
• Ocena toksyczności
• Badanie lekarskie
• W trakcie leczenia - Co 12 tygodni (3-4 cykle):
• USG piersi
• Ocena chirurgiczna i medyczna
• Ocena frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) oceniana za pomocą echokardiografii
• ECOG PS
• Przed operacją:
• Mammografia, USG i rezonans magnetyczny
• Długoterminowa obserwacja — co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, co 6 miesięcy w latach 3-5, a następnie co rok
• Przetrwanie

Rozważania statystyczne:

Celem tego badania klinicznego II fazy jest wykrycie 20% poprawy pCR (tj. z 25% do 54%). Metody Simona zostaną użyte do obliczenia wielkości próby. Zaplanowano zgromadzenie 46 pacjentów przy uwzględnieniu 80% mocy w celu wykrycia 20% różnicy (dwustronny błąd typu I = 0,05). Test Chi-kwadrat i dokładny test Fishera zostaną użyte dla parametrów jakościowych.