Phase-II-Studie mit Trastuzumab + Paclitaxel bei lokal fortgeschrittenen HER2+-Tumoren oder Epirubicin + Taxotere bei HER2- Tumoren

Hauptziel: Bestimmung der pathologischen Komplettreaktion (pCR) und Korrelation mit der Immunantwort.

Sekundäre Ziele:

• um das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) zu bestimmen;
• Bewertung der Sicherheit der Behandlung unter besonderer Berücksichtigung der Herzsicherheit.

Einschlusskriterien:

• Histologisch nachgewiesenes Brustkarzinom, untersucht auf HER-2-Status und Immunstatus
• Lokal fortgeschrittenes Karzinom (UICC-Stadium II-III)
• Alter < 70 Jahre
• messbare Läsionen
• ECOG-Leistungsstatus 0-2
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Ausreichende Knochenmarks- und Leberfunktionen
• Kreatinin-Clearance > 40 ml/min
• Schriftliche Einverständniserklärung
• Patienten müssen für die Behandlung und Nachsorge erreichbar sein

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Chemotherapie oder Hormonbehandlungen
• Hirnmetastasen.
• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte von Neoplasien, die nicht kurativ behandelt wurden.
• Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
• Vorgeschichte schwerwiegender neurologischer oder psychiatrischer Störungen.

Behandlung HER2-positiv (definiert als 3+ bei Herceptest oder FISH/CISH-positiv) Herceptin 4 mg/kg beim ersten Mal, dann 2 mg/kg wöchentlich mit begleitender Paclitaxel 80 mg/mq wöchentlich (ein Zyklus entspricht 4 Wochen) für 12 Wochen (3 Fahrräder). Klinische und instrumentelle Bewertung, bei ansprechenden Patienten weitere 12 Wochen (insgesamt 6 Zyklen), dann chirurgische Entfernung

HER2-negativ:

Epirubicin 90 mg/m² und Docetaxel 75 mg/m² alle 3 Wochen über 4 Zyklen. Klinische und instrumentelle Bewertung, bei ansprechenden Patienten weitere 12 Wochen (insgesamt 8 Zyklen), dann chirurgische Entfernung.

Hauptparameter der Aktivität:

• Vollständige Remission (CR): vollständiges Verschwinden aller zuvor erkennbaren Krankheiten für einen Zeitraum von mindestens 28 Tagen und keine neuen Läsionen.
• Partielle Remission (PR): Mehr als 30 % Reduktion des längsten Durchmessers der Zielläsionen und keine neuen Läsionen.
• Stabile Erkrankung (SD): weniger als 30 % Reduktion und weniger als 20 % Zunahme des längsten Durchmessers der Zielläsionen und keine neuen Läsionen.
• Progressive Erkrankung (Progressive Disease, PD): eine Größenzunahme von mindestens einer Läsion einer zuvor dokumentierten Erkrankung um mehr als 20 %. Oder das Auftreten einer Krankheit an irgendeiner Stelle.
• Das progressionsfreie Überleben (PFS) wird vom ersten Tag der Behandlung bis zur ersten Beobachtung einer Krankheitsprogression oder eines Todes aus irgendeinem Grund oder bis zum letzten Datum, an dem bekannt war, dass der Patient progressionsfrei und am Leben war, gemessen.
• Das Gesamtüberleben (OS) wird als die Zeit zwischen dem ersten Behandlungstag und dem Todesdatum oder dem letzten Datum, an dem der Patient bekanntermaßen am Leben war, berechnet.

Hauptparameter der Sicherheit:

• Unerwünschte Ereignisse, Laborparameter.
• Sämtliche Toxizitäten werden anhand der allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (Anhang II) bewertet. Herzereignisse (CHF) werden gemäß NYHA bewertet

Studienablauf:

• An der Grundlinie:
• Vollständige Krankengeschichte, ECOG PS, körperliche Untersuchung (einschließlich einer neurologischen Untersuchung, Größe, Gewicht),
• EKG
• Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF, ausgewertet durch Echokardiographie).
• Blutchemie (Nüchternblutzucker, Transaminasen, alkalische Phosphatase im Serum, Gesamtbilirubin, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin, PT, Fibrinogen)
• Komplettes Blutbild und Differenzialblutbild
• Berechnete Kreatinin-Clearance/24 h
• Brust Röntgen
• Computertomographie (CT) oder Ultraschall des Abdomens
• Knochenscan und Röntgen (falls erforderlich)
• Schriftliche Einverständniserklärung.
• Während der Behandlung – in jedem Zyklus:
• Blutchemie
• Komplettes Blutbild und Differenzialblutbild
• Toxizitätsbewertung
• Körperliche Untersuchung
• Während der Behandlung – alle 12 Wochen (3–4 Zyklen):
• Brustultraschall
• Chirurgische und medizinische Beurteilung
• Bewertung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), ausgewertet durch Echokardiographie
• ECOG PS
• Vor der Operation:
• Mammographie, Ultraschall und Magnetresonanz
• Langfristige Nachuntersuchung – alle 3 Monate in den ersten 2 Jahren, alle 6 Monate in den Jahren 3–5, dann jährlich
• Überleben

Statistische Überlegungen:

Das Ziel dieser klinischen Phase-II-Studie besteht darin, eine Verbesserung des pCR um 20 % (d. h. von 25 % auf 54 %) festzustellen. Simons Methoden werden zur Berechnung der Stichprobengröße verwendet. Die Aufnahme von 46 Patienten ist unter Berücksichtigung einer 80-prozentigen Leistung geplant, um einen 20-prozentigen Unterschied festzustellen (zweiseitiger Typ-I-Fehler = 0,05). Für qualitative Parameter werden der Chi-Quadrat-Test und der exakte Fisher-Test verwendet.