Studie fáze II s trastuzumabem + paklitaxelem u lokálně pokročilých nádorů HER2+ nebo epirubicinem + taxoterem u nádorů HER2

Primární cíl: stanovit patologickou kompletní odpověď (pCR) a korelaci s imunitní odpovědí.

Sekundární cíle:

• ke stanovení přežití bez progrese (PFS) a celkového přežití (OS);
• vyhodnotit bezpečnost léčby se zvláštní pozorností na srdeční bezpečnost.

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky prokázaný karcinom prsu hodnocený na HER 2 stav a imunitní stav
• Lokálně pokročilý karcinom (UICC stadium II-III)
• Věk < 70 let
• měřitelné léze
• Stav výkonu ECOG 0-2
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Přiměřené funkce kostní dřeně a jater
• Clearance kreatininu > 40 ml/min
• Písemný informovaný souhlas
• Pacienti musí být dostupní pro léčbu a sledování

Kritéria vyloučení:

• Předchozí chemoterapie nebo hormonální léčba
• Mozkové metastázy.
• Minulá nebo současná anamnéza novotvaru jiného než kurativního ošetření.
• Současná léčba jinými experimentálními léky.
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %
• Anamnéza významných neurologických nebo psychiatrických poruch.

Léčba HER2 pozitivní (definováno jako 3+ na Herceptest nebo FISH/CISH pozitivní) Herceptin 4 mg/kg poprvé, poté 2 mg/kg týdně se současným paklitaxelem 80 mg/mq týdně (jeden cyklus odpovídající 4 týdnům) po dobu 12 týdnů (3 cykly). Klinické a instrumentální hodnocení, u odpovídajících pacientů pokračuje dalších 12 týdnů (celkem 6 cyklů), poté chirurgická excize

HER2 negativní:

Epirubicin 90 mg/mq a docetaxel 75 mg/mq každé 3 týdny ve 4 cyklech. Klinické a instrumentální hodnocení u pacientů s odpovědí pokračuje dalších 12 týdnů (celkem 8 cyklů), poté chirurgická excize.

Hlavní parametry aktivity:

• Kompletní remise (CR): úplné vymizení všech dříve detekovatelných onemocnění po dobu nejméně 28 dnů a žádné nové léze.
• Částečná remise (PR): více než 30% snížení nejdelšího průměru cílových lézí a žádné nové léze.
• Stabilní onemocnění (SD): méně než 30% snížení a méně než 20% zvýšení nejdelšího průměru cílových lézí a žádné nové léze.
• Progresivní onemocnění (PD): zvětšení velikosti o více než 20 % alespoň jedné léze dříve dokumentovaného onemocnění. Nebo výskyt onemocnění na jakémkoli místě.
• Přežití bez progrese (PFS) bude měřeno od prvního dne léčby do prvního pozorování progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního data, kdy bylo známo, že pacient je bez progrese a žije.
• Celkové přežití (OS) bude vypočítáno jako doba mezi prvním dnem léčby a datem úmrtí nebo posledním datem, kdy bylo známo, že pacient žije.

Hlavní parametry bezpečnosti:

• Nežádoucí účinky, laboratorní parametry.
• Veškerá toxicita bude klasifikována pomocí společných kritérií toxicity NCI (dodatek II). Srdeční příhody (CHF) budou hodnoceny podle NYHA

Postup při studiu:

• Na základní linii:
• Kompletní anamnéza, ECOG PS, fyzikální vyšetření (včetně neurologického vyšetření, výška, váha,),
• EKG
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF, hodnoceno echokardiograficky).
• Chemické vyšetření krve (glykémie nalačno, transaminázy, sérová alkalická fosfatáza, celkový bilirubin, celkový protein, albumin, kreatinin, PT, fìbrinogen)
• Kompletní krevní obraz a diferenciál
• Vypočtená clearance kreatininu/24 h
• Rentgen hrudníku
• Počítačová tomografie břicha (CT) nebo ultrazvuk
• Skenování kostí a rentgen (pokud je to vhodné)
• Písemný informovaný souhlas.
• Během léčby – každý cyklus:
• Chemie krve
• Kompletní krevní obraz a diferenciál
• Hodnocení toxicity
• Vyšetření
• Během léčby – každých 12 týdnů (3-4 cykly):
• Ultrazvuk prsou
• Chirurgické a lékařské hodnocení
• Hodnocení ejekční frakce levé komory (LVEF) hodnocené echokardiograficky
• ECOG PS
• Před operací:
• Mamografie, ultrazvuk a magnetická rezonance
• Dlouhodobé sledování - každé 3 měsíce po dobu prvních 2 let, každých 6 měsíců 3-5 let a poté ročně
• Přežití

Statistická hlediska:

Cílem této fáze II klinické studie je detekovat 20% zlepšení v pCR (tj. z 25 % na 54 %). Simonovy metody budou použity pro výpočet velikosti vzorku. Bylo plánováno získání 46 pacientů s ohledem na 80% sílu k detekci 20% rozdílu (oboustranná chyba I. typu = 0,05). Pro kvalitativní parametry bude použit Chí-kvadrát test a Fisherův exaktní test.