Ouderlijke bestraling van Oekraïense opruimwerkers en evacués en kiembaanmutaties bij hun nakomelingen (Trio-onderzoek)

Gegevens over transgenerationele effecten na nucleaire ongevallen zijn belangrijk voor een volledig begrip van de gevolgen van blootstelling van ouders aan ioniserende straling. Er zijn tot nu toe maar weinig studies die voldoende statistische kracht hebben gehad om effecten te detecteren van de omvang die op basis van diergegevens wordt verwacht, en de meeste waren niet van lage doses, langdurige blootstellingen in verband met nucleaire ongevallen en de nasleep ervan. Hoewel tot op heden weinig gebruik is gemaakt van de nieuwe genomische technologieën, zijn er in aan Tsjernobyl blootgestelde gebieden van Oekraïne en Wit-Rusland overtollige minisatellietmutaties waargenomen bij kinderen die na het ongeluk zijn geboren. We stellen een studie voor van ouder-kindtrio's waarin ten minste één ouder werd blootgesteld aan Tsjernobyl-straling als opruimwerker (gemiddelde dosis >=100 mGy) en/of evacué uit een besmet gebied (gemiddeld >= 50 mGy). De specifieke doelstellingen zijn het onderzoeken van de transgenerationele en de novo mutatiesnelheden van het spectrum van genetische varianten in trio's, in het bijzonder door te kijken naar effecten bij kinderen en deze in kaart te brengen met mogelijke ouderlijke oorsprong van het chromosoom. Samen met langdurige medewerkers van het Research Center for Radiation Medicine (RCRM) in Kiev zullen epidemiologische gegevens worden verzameld van maximaal 450 trio's van ouders met preconceptionele doses en hun niet-blootgestelde nakomelingen. We zullen state-of-the-art genomische technologieën gebruiken om het landschap van de genomen van de trio's te karakteriseren om te bepalen of ouderlijke blootstelling aan straling wordt geassocieerd met genetische mutaties die worden overgedragen op het nageslacht, door de novo mutatiesnelheden, minisatellietmutaties, aantal kopieën te onderzoeken veranderingen en variaties in telomeerlengte. De analyse zal worden uitgevoerd in perifere bloed- en/of buccale monsters (wanneer er geen bloed beschikbaar is) van volledige vader-moeder-kind-trio's. Doses aan de geslachtsklieren vanaf het moment van het ongeval tot het moment van bevruchting zullen voor alle ouders worden gereconstrueerd met behulp van bestaande gegevens aangevuld met interviewgegevens.

Er zullen drie proefpersonen worden geselecteerd uit representatieve populaties die zijn blootgesteld aan straling van Tsjernobyl en die actief worden gevolgd in het Clinico-Epidemiological Registry bij RCRM. Om specifieke effecten van blootstelling van vader en moeder aan straling te helpen identificeren, zullen we in eerste instantie sets van trio-onderwerpen selecteren in vijf categorieën: (1) blootgestelde vader, niet-blootgestelde moeder; (2) niet-blootgestelde vader, blootgestelde moeder; (3) beide ouders blootgesteld; (4) beide ouders onbelicht; en (5) een groep hooggedoseerde hulpverleners met acuut stralingssyndroom. Alle trioleden worden uitgenodigd op de RCRM-polikliniek voor het afnemen van een bloedmonster van 20 ml (of buccale cellen voor degenen die aderlaten weigeren). Beide ouders zullen worden gevraagd een algemene vragenlijst in te vullen om demografische en levensstijlgegevens te verkrijgen. Vervolgens zullen een of beide gedetailleerde dosimetrische vragenlijsten invullen, gebaseerd op formulieren die zijn gebruikt in eerdere samenwerkingen met RCRM en worden afgenomen door speciaal opgeleide interviewers. Zodra er 50 trio's zijn aangeworven (10 uit elk van de 5 blootstellingscategorieën), zullen we een tussentijdse evaluatie uitvoeren van de deelnamepercentages, monsterverzameling en kwaliteit, en dosisreconstructie om het protocol indien nodig aan te passen. De analytische benadering zal zijn om de mate, vooral voor de novo gebeurtenissen, van genetische veranderingen bij het nageslacht te correleren met de preconceptionele stralingsdosis van de ouders in het algemeen en per ouderlijke oorsprong. Het statistische vermogen met betrekking tot de novo-mutaties is zeer hoog, meer dan 90%, maar iets lager voor trends in minisatellietmutaties. Studiebevindingen zullen in belangrijke mate bijdragen aan de kennis van de erfelijke effecten van blootstelling aan matige en lage doses straling bij mensen en aan de projectie van stralingsrisico's. Uiteindelijk kunnen gegevens van de Trio-studie worden gedeeld met de internationale gemeenschap via dbGap.