Lage dosis GlibENclamide bij Diabetes Deel A (LEGEND-A)

Dit door de onderzoeker geïnitieerde klinische onderzoek is een single-center, open-label, niet-gerandomiseerd dosisbepalend onderzoek. De am moet onderzoeken of behandeling met een lage dosis glibenclamide kan leiden tot een verlaging van de nuchtere glucagonspiegels bij patiënten met diabetes type 2, en of dit een invloed heeft op de algehele bloedglucoseregulatie.

Het zal worden uitgevoerd in de Clinical Research Unit (CRU) van het Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) in het Churchill Hospital, Oxford. Het doel is om de dosis glibenclamide te vinden die een verlaging van de nuchtere glucagonspiegels veroorzaakt bij patiënten met T2DM.

De deelnemers zullen gedurende een periode van 21 dagen elke 3 of 4 dagen toenemende doses van een orale glibenclamide-suspensie van 0,3-6 mg toedienen. Ze zullen de CRU bijwonen voor nuchtere pre-dosis bloedtesten voor insuline, glucagon, C-peptide en glucose voorafgaand aan elke dosisverandering.

Bovendien hebben deelnemers de mogelijkheid om tijdens de duur van het onderzoek een sensor voor continue glucosemonitoring (CGM) te laten aansluiten, die bij elk bezoek aan CRU wordt gecontroleerd en vervangen. Dit meet de impact van de behandeling op de algehele bloedglucoseregulatie.

Geen enkele menselijke proef heeft eerder doses glibenclamide van minder dan 5 mg gebruikt bij het meten van insuline- en glucagonsecretie. Onze berekeningen van de steekproefomvang zijn gebaseerd op experimentele gegevens van geïsoleerde menselijke eilandjes van T2DM-donoren, die werden uitgevoerd in het laboratorium van professor Patrik Rorsman. Deze suggereren dat 15 deelnemers (rekening houdend met een uitval van 15%) de studie 80% power zouden geven om een ​​verlaging van 57% van de baseline glucagonspiegels te detecteren met een alfafout van 5%.

Details van de studiebezoeken zijn als volgt:

CRU-bezoek 1 (1 uur):

1. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen door een lid van het klinische onderzoeksteam.
2. In- en uitsluitingscriteria gecontroleerd.
3. Gelijktijdige medicatie gecontroleerd.
4. Demografische gegevens gedocumenteerd in case report form (CRF): geboortedatum, geslacht, gewicht, lengte.
5. Observaties gedocumenteerd in CRF: rusthartslag en bloeddruk.
6. Bloedmonster voor HbA1c en veiligheidsbloedonderzoeken (volledig bloedbeeld, nierfunctietesten, elektrolyten- en leverfunctietesten).
7. Zwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (18-49 jaar).
8. Deelnemer geïnformeerd om te vasten bij het volgende CRU-bezoek.

CRU-bezoek 2 (1 uur):

1. Observaties gedocumenteerd in CRF: rusthartslag en bloeddruk
2. Nuchter bloedmonster voor insuline, glucagon, C-peptide en glucose.
3. CGM-sensor geplaatst.
4. Deelnemers kregen een orale glibenclamide-suspensie (0,6 mg/ml) en een doseerspuit. Opgeleid over zelftoediening en gegeven doseringsschema.

CRU-bezoek 3 (30 minuten):

1. Observaties gedocumenteerd in CRF: rusthartslag en bloeddruk
2. Nuchter bloedmonster voor insuline, glucagon, C-peptide en glucose.
3. CGM-sensor gewijzigd en gegevens gedownload.

CRU-bezoek 4 - 8 (30 minuten):

1. Observaties gedocumenteerd in CRF: rusthartslag en bloeddruk
2. Nuchter pre-dosis bloedmonster voor insuline, glucagon, C-peptide en glucose.
3. CGM-sensor gewijzigd en gegevens gedownload.
4. Opname van ongewenste voorvallen.
5. Controleer de naleving. (alleen bezoek 7: Problemen bij deelnemers met orale glibenclamide-suspensie van 6 mg/ml)

CRU-bezoek 9 (30 minuten):

1. Observaties gedocumenteerd in CRF: rusthartslag en bloeddruk
2. Nuchter pre-dosis bloedmonster voor insuline, glucagon, C-peptide en glucose.
3. CGM-sensor verwijderd en gegevens gedownload. CGM-systeem keerde terug naar CRU.
4. Opname van ongewenste voorvallen.
5. Controleer de naleving.
6. Ongebruikte orale glibenclamide-suspensie geretourneerd en verantwoording van geneesmiddelen gedocumenteerd.
7. Deelnemers geïnformeerd over het einde van de studie.

Telefonische opvolging (15min):

Documentatie van eventuele bijwerkingen die optraden na stopzetting van de proefmedicatie.

Huisbezoeken:

Voor die deelnemers die geen gebruik maken van de CGM en die niet naar de CRU kunnen komen voor nuchtere bloedtesten, worden huisbezoeken in de vroege ochtend geregeld. Deze worden uitgevoerd door een lid van het onderzoeksteam en vervangen CRU-bezoeken 3-9.