Atezolizumab bij de behandeling van patiënten met kanker na adoptieve celoverdracht

Inclusiecriteria:

• Histologisch of pathologisch bevestigde maligniteit (hematologische of solide tumor) die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaardbehandeling niet bestaat of niet langer effectief is
• ACT-infusie voorafgaand aan studie-inschrijving (cohorten omvatten ACT met tumor-infiltrerende lymfocyten [TIL], humaan leukocytenantigeen [HLA]-klasse I T-celreceptor [TCR]-gemanipuleerde lymfocyten, HLA-klasse II TCR-gemanipuleerde lymfocyten en chimere antigeenreceptor [ CAR]-ontworpen T-cellen)
• Voorafgaande ACT-therapie moet worden voltooid en resterende ziekte moet worden gedocumenteerd door radiografische progressie of actieve ziekte die wordt waargenomen bij biopsie (d.w.z. hematologische of solide tumor maligniteit moet door de behandelend onderzoeker als actief worden beschouwd); de onderzoeker kan oordelen dat de ziekte actief is op basis van een biopsie voorafgaand aan de behandeling die levensvatbare tumorcellen of klinische progressie van de ziekte aantoont (d.w.z. RECIST-progressie is niet vereist)

• Patiënten met een solide tumor moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm) met conventionele technieken of als >= 15 mm (>= 1,5 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek

  • Patiënten met leukemie en non-Hodgkin-lymfoom moeten een meetbare ziekte hebben volgens de herziene responscriteria voor maligne lymfoom
• Ziekte geschikt voor beoordeling door pre- en postbiopten
• Er is geen limiet aan het aantal lijnen van eerdere therapie; eerdere anti-geprogrammeerde celdood (PD)-1- of anti-PD-ligand (L)1-therapie en andere immunotherapieën zijn toegestaan
• Voorafgaande anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapie mag niet worden toegediend na ACT en vóór toediening van atezolizumab (MPDL3280A) in het onderzoek
• Alle ACT-gerelateerde toxiciteiten verdwenen tot graad 1, met uitzondering van alopecia, vitiligo en endocriene afwijkingen waarvoor vervangingstherapie nodig is, wat graad 2 kan zijn
• Geen eerdere andere antikankertherapie, inclusief ACT, gedurende 28 dagen voorafgaand aan studietoediening van atezolizumab
• Leeftijd >= 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van atezolizumab bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Levensverwachting van meer dan 3 maanden
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/mcl
• Bloedplaatjes >= 75.000/mcl (>= 50.000 voor patiënten met hematologische maligniteiten)
• Hemoglobine >= 8 g/dL
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met bekende ziekte van Gilbert met serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen echter worden ingeschreven)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALAT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3 x ULN (AST en/of ALAT =< 5 x ULN voor patiënten met betrokkenheid)
• Creatinineklaring >= 30 ml/min/1,73 m^2 door Cockcroft-Gault
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN (dit is alleen van toepassing op patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen; patiënten die therapeutische antistolling krijgen, zoals heparine met laag molecuulgewicht of warfarine, moeten op een stabiele dosis)
• Toediening van atezolizumab kan een nadelig effect hebben op de zwangerschap en vormt een risico voor de menselijke foetus, inclusief embryoletaliteit; vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden (150 dagen) na de laatste dosis van studieagent; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitroso-urea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan de studie of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen (anders dan alopecia) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend; de volgende therapieën zijn echter toegestaan:

  • Hormoonvervangende therapie of orale anticonceptiva
  • Kruidentherapie > 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 (kruidentherapie bedoeld als antikankertherapie moet ten minste 1 week voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, worden gestaakt)
  • Palliatieve radiotherapie bij botmetastasen > 2 weken voor cyclus 1, dag 1

• Patiënten die eerder zijn behandeld met anti-CTLA-4-antilichamen kunnen worden ingeschreven, mits aan de volgende vereisten wordt voldaan:

  • > 6 weken na de laatste dosis
  • Geen voorgeschiedenis van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen van anti-CTLA-4-antilichaam (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 3 en 4)
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon [IFN]-alfa of interleukine [IL]-2) binnen 6 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

• Behandeling met systemische immunosuppressiva (inclusief, maar niet beperkt tot, prednison, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor [anti-TNF]-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid, premedicatie voor een radiologische contrastallergie) kunnen worden ingeschreven
  • Het gebruik van inhalatiecorticosteroïden en mineralocorticoïden (bijv. Fludrocortison) voor patiënten met orthostatische hypotensie of bijnierschorsinsufficiëntie is toegestaan
  • Patiënten die een lage dosis aanvullende corticosteroïden krijgen voor bijnierschorsinsufficiëntie zijn toegestaan
• Patiënten die bisfosfonaattherapie gebruiken voor symptomatische hypercalciëmie; gebruik van bisfosfonaattherapie om andere redenen (bijv. botmetastase of osteoporose) is toegestaan

• Patiënten met een bekende maligniteit van het primaire centrale zenuwstelsel (CZS) of symptomatische CZS-metastasen zijn uitgesloten, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een asymptomatische, onbehandelde CZS-aandoening kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Er zijn niet meer dan 3 laesies, elk = < 1 cm groot
    • Evalueerbare of meetbare ziekte buiten het CZS
    • Geen metastasen naar hersenstam, middenhersenen, pons, medulla, cerebellum of binnen 10 mm van het optische apparaat (optische zenuwen en chiasma)
    • Geen geschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • Geen voortdurende behoefte aan dexamethason voor CZS-ziekte; patiënten op een stabiele dosis anticonvulsiva zijn toegestaan
    • Geen neurochirurgische resectie of hersenbiopsie binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1

  • Patiënten met asymptomatisch behandelde CZS-metastasen kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat aan alle bovenstaande criteria wordt voldaan, evenals aan de volgende:

    • Radiografische demonstratie van verbetering na voltooiing van CZS-gerichte therapie en geen bewijs van tussentijdse progressie tussen de voltooiing van CZS-gerichte therapie en de screening radiografische studie
    • Geen stereotactische bestraling of bestraling van de gehele hersenen binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
    • Screening CZS radiografisch onderzoek >= 4 weken na voltooiing van radiotherapie en >= 2 weken na stopzetting van corticosteroïden
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of andere recombinante humane antilichamen
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten

• Patiënten met een bekende klinisch significante leverziekte (die eerder positief hebben getest), waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose; vette lever; en erfelijke leverziekte

  • Patiënten met een vroegere of verdwenen hepatitis B-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest [HBsAg] en een positieve anti-HBc [antilichaam tegen hepatitis B-kernantigeen] antilichaamtest) komen in aanmerking
  • Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)

• Geschiedenis van of risico op auto-immuunziekte die de vitale orgaanfunctie bedreigt, waaronder, maar niet beperkt tot, systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose of glomerulonefritis

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde gebeurtenissen tegen anti-CTLA-4 kunnen in aanmerking komen na overleg met de sponsor; patiënten met een voorgeschiedenis van graad 3 en 4 pulmonale, CZS- en nieraandoeningen die worden toegeschreven aan anti-CTLA-4-middelen, worden echter uitgesloten
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon gebruiken, kunnen in aanmerking komen
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kunnen in aanmerking komen

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zouden worden uitgesloten) zijn toegestaan ​​op voorwaarde dat ze aan de volgende voorwaarden voldoen:

    • Patiënten met psoriasis moeten bij aanvang een oogheelkundig onderzoek ondergaan om oculaire manifestaties uit te sluiten
    • Uitslag moet minder dan 10% van het lichaamsoppervlak (BSA) bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale steroïden met een lage potentie (bijv. Hydrocortison 2,5%, hydrocortisonbutyraat 0,1%, fluocinolon 0,01%, desonide 0,05%, alclometasondipropionaat 0,05%)
    • Geen acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (geen behoefte aan psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers; hoge potentie of orale steroïden)
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, pneumonitis (inclusief door geneesmiddelen veroorzaakte), organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.) geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Patiënten met actieve tuberculose (tbc) zijn uitgesloten
• Patiënten die behandeld moeten worden met een RANKL-remmer (bijv. denosumab) die niet kunnen stoppen vóór de behandeling met atezolizumab
• Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1
• Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek

• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór cyclus 1, dag 1 of anticipatie dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie en tot 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab

  • Influenzavaccinatie mag alleen tijdens het griepseizoen worden gegeven (ongeveer oktober tot maart); patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken

• Patiënten die eerder positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn NIET uitgesloten van deze studie (let op: testen van alle patiënten die willen deelnemen is NIET vereist), maar HIV-positieve patiënten moeten:

  • Een stabiel regime van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART)
  • Geen behoefte aan gelijktijdige antibiotica of antischimmelmiddelen voor de preventie van opportunistische infecties
  • Een CD4-telling van meer dan 250 cellen/mcl en een niet-detecteerbare hiv-virale belasting bij standaard PCR-gebaseerde tests
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat atezolizumab een PD-L1-blokker is met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met atezolizumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met atezolizumab