Atezolizumab bei der Behandlung von Krebspatienten nach adoptivem Zelltransfer

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder pathologisch bestätigte Malignität (hämatologischer oder solider Tumor), die metastasiert oder nicht resezierbar ist und für die es keine Standardtherapie gibt oder die nicht mehr wirksam ist
• ACT-Infusion vor der Aufnahme in die Studie (Kohorten umfassen ACT mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten [TIL], humanes Leukozytenantigen [HLA]-Klasse-I-T-Zellrezeptor [TCR]-modifizierte Lymphozyten, HLA-Klasse-II-TCR-modifizierte Lymphozyten und chimärer Antigenrezeptor [ CAR]-konstruierte T-Zellen)
• Eine vorangegangene ACT-Therapie sollte abgeschlossen sein, und die Resterkrankung sollte entweder durch röntgenologische Progression oder durch Biopsie beobachtete aktive Erkrankung dokumentiert sein (d. h. hämatologischer oder solider bösartiger Tumor muss vom behandelnden Prüfarzt als aktiv erachtet werden); Der Prüfarzt kann auf der Grundlage einer Biopsie vor der Behandlung, die lebensfähige Tumorzellen oder ein klinisches Fortschreiten der Krankheit (d. h. RECIST-Progression ist nicht erforderlich)

• Patienten mit soliden Tumoren müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für Läsionen ohne Knoten und kurze Achse für Läsionen mit Knoten) als >= 20 mm (>= 2 cm) mit konventionellen Techniken oder als >= 15 mm (>= 1,5 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung

  • Leukämie- und Non-Hodgkin-Lymphom-Patienten müssen gemäß den überarbeiteten Ansprechkriterien für malignes Lymphom eine messbare Erkrankung aufweisen
• Krankheit zur Beurteilung durch Prä- und Postbiopsien geeignet
• Die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien ist unbegrenzt; vorherige Therapie gegen den programmierten Zelltod (PD)-1 oder Anti-PD-Ligand (L)1 und andere Immuntherapien sind erlaubt
• Eine vorherige Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Therapie darf nach einer ACT und vor der Verabreichung von Atezolizumab (MPDL3280A) in der Studie nicht verabreicht werden
• Alle ACT-bedingten Toxizitäten gingen auf Grad 1 zurück, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und endokrinen Anomalien, die eine Ersatztherapie erfordern, die Grad 2 sein können
• Keine vorherige andere Krebstherapie, einschließlich ACT, für 28 Tage vor der Studienverabreichung von Atezolizumab
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Atezolizumab bei Patienten < 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/μl
• Thrombozyten >= 75.000/μl (>= 50.000 bei Patienten mit hämatologischen Malignomen)
• Hämoglobin >= 8 g/dl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können jedoch aufgenommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x ULN (AST und/oder ALT = < 5 x ULN für Patienten mit Leber Beteiligung)
• Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2 von Cockcroft-Gault
• International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation wie niedermolekulares Heparin oder Warfarin erhalten, sollten dies sein auf einer stabilen Dosis)
• Die Verabreichung von Atezolizumab kann sich nachteilig auf die Schwangerschaft auswirken und stellt ein Risiko für den menschlichen Fötus dar, einschließlich Embryoletalität; Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (150 Tage) nach der letzten Dosis von Studienagent; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich von Nebenwirkungen (außer Alopezie) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben; Folgende Therapien sind jedoch erlaubt:

  • Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
  • Palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasen > 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Patienten, die zuvor mit Anti-CTLA-4-Antikörpern behandelt wurden, können aufgenommen werden, sofern die folgenden Anforderungen erfüllt sind:

  • > 6 Wochen nach der letzten Dosis
  • Keine schwerwiegenden immunvermittelten Nebenwirkungen durch Anti-CTLA-4-Antikörper in der Vorgeschichte (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 3 und 4)
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon [IFN]-alpha oder Interleukin [IL]-2) innerhalb von 6 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva erhalten haben (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit, Prämedikation für eine radiologische Kontrastmittelallergie), können aufgenommen werden
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt
  • Patienten, die niedrig dosierte ergänzende Kortikosteroide wegen Nebennierenrindeninsuffizienz erhalten, sind erlaubt
• Patienten, die eine Bisphosphonattherapie gegen symptomatische Hyperkalzämie einnehmen; Die Anwendung einer Bisphosphonattherapie aus anderen Gründen (z. B. Knochenmetastasen oder Osteoporose) ist erlaubt

• Patienten mit bekannter Malignität des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder symptomatischen ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen, mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit asymptomatischer unbehandelter ZNS-Erkrankung können aufgenommen werden, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Es gibt nicht mehr als 3 Läsionen, =< 1 cm groß
    • Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
    • Keine Metastasen in Hirnstamm, Mittelhirn, Pons, Medulla, Kleinhirn oder innerhalb von 10 mm des Sehapparats (Sehnerven und Chiasma)
    • Keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen
    • Kein fortlaufender Bedarf an Dexamethason für ZNS-Erkrankungen; Patienten auf einer stabilen Dosis von Antikonvulsiva sind erlaubt
    • Keine neurochirurgische Resektion oder Hirnbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

  • Patienten mit asymptomatisch behandelten ZNS-Metastasen können aufgenommen werden, sofern alle oben aufgeführten Kriterien sowie die folgenden erfüllt sind:

    • Röntgennachweis einer Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und kein Hinweis auf eine zwischenzeitliche Progression zwischen Abschluss der ZNS-gesteuerten Therapie und der Röntgenscreening-Studie
    • Keine stereotaktische Bestrahlung oder Ganzhirnbestrahlung innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1
    • ZNS-Röntgenscreeningstudie >= 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und >= 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine

• Patienten mit bekannter klinisch signifikanter Lebererkrankung (die zuvor positiv getestet wurden), einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

• Vorgeschichte oder Risiko einer Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe bedroht, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, systemischer Lupus erythematodes, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose oder Glomerulonephritis

  • Patienten mit einer Vorgeschichte von immunbezogenen Ereignissen gegen Anti-CTLA-4 können nach Rücksprache mit dem Sponsor in Frage kommen; Patienten mit pulmonalen, ZNS- und renalen Ereignissen Grad 3 und 4 in der Vorgeschichte, die auf Anti-CTLA-4-Mittel zurückzuführen sind, werden jedoch ausgeschlossen
  • Patienten mit einer Autoimmunhypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, können geeignet sein
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter stabiler Insulinbehandlung können in Frage kommen

  • Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis wären ausgeschlossen) sind zugelassen, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

    • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
    • Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche (BSA) bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Fluocinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Alclometasondipropionat 0,05 %).
    • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide sind nicht erforderlich)
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Patienten mit aktiver Tuberkulose (TB) sind ausgeschlossen
• Patienten, die eine Behandlung mit einem RANKL-Inhibitor (z. Denosumab), die es vor der Behandlung mit Atezolizumab nicht absetzen können
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher abgeschwächter Lebendimpfstoff während der Studie und bis zu 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis erforderlich sein wird

  • Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden; Die Patienten dürfen keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Patienten, die zuvor positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden, sind NICHT von dieser Studie ausgeschlossen (bitte beachten Sie: Das Testen aller Patienten, die teilnehmen möchten, ist NICHT erforderlich), aber HIV-positive Patienten müssen:

  • Ein stabiles Regime einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART)
  • Keine Notwendigkeit für gleichzeitige Antibiotika oder Antimykotika zur Vorbeugung opportunistischer Infektionen
  • Eine CD4-Zahl über 250 Zellen/μl und eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast bei Standard-PCR-basierten Tests
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Atezolizumab ein PD-L1-Blocker mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit Atezolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Atezolizumab behandelt wird