Атезолизумаб в лечении пациентов с раком после адоптивного переноса клеток

Критерии включения:

• Гистологически или патологически подтвержденное злокачественное новообразование (гематологическая или солидная опухоль), которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого не существует стандарта лечения или более неэффективно
• Инфузия ACT перед включением в исследование (когорты включают ACT с инфильтрирующими опухоль лимфоцитами [TIL], лимфоцитами, сконструированными Т-клеточным рецептором лейкоцитарного антигена человека [HLA] класса I [TCR], лимфоцитами, сконструированными TCR HLA класса II, и химерным антигенным рецептором [TCR]. CAR]-инженерные Т-клетки)
• Предварительная терапия АКТ должна быть завершена, а остаточное заболевание должно быть подтверждено рентгенологическим прогрессированием или активным заболеванием, наблюдаемым при биопсии (т. гематологическая или солидная злокачественная опухоль должна быть признана активной лечащим исследователем); исследователь может счесть, что заболевание активно, на основании биопсии до лечения, демонстрирующей жизнеспособные опухолевые клетки или клиническое прогрессирование заболевания (т. Прохождение RECIST не требуется)

• Пациенты с солидными опухолями должны иметь поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений), как >= 20 мм (>= 2 см) при использовании обычных методов или >= 15 мм (>= 1,5 см) при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании

  • Пациенты с лейкемией и неходжкинской лимфомой должны иметь измеримое заболевание в соответствии с пересмотренными критериями ответа для злокачественной лимфомы.
• Заболевание, подходящее для оценки до и после биопсии
• Количество линий предшествующей терапии не ограничено; допускаются предшествующая терапия против запрограммированной гибели клеток (PD)-1 или анти-PD-лиганда (L)1 и другие виды иммунотерапии
• Предварительную терапию анти-PD-1 или анти-PD-L1 нельзя назначать после АКТ и до введения исследуемого атезолизумаба (MPDL3280A).
• Все проявления токсичности, связанные с АКТ, разрешились до 1 степени, за исключением алопеции, витилиго и эндокринных нарушений, требующих заместительной терапии, которые могут быть до 2 степени.
• Никакой предшествующей другой противораковой терапии, включая АКТ, в течение 28 дней до введения в исследовании атезолизумаба.
• Возраст >= 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении атезолизумаба у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл
• Тромбоциты >= 75 000/мкл (>= 50 000 для пациентов с гемобластозами)
• Гемоглобин >= 8 г/дл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (однако могут быть зарегистрированы пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке = < 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x ULN (AST и/или ALT = < 5 x ULN для пациентов с печенью участие)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин/1,73 m^2 от Кокрофта-Голта
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН (это относится только к пациентам, которые не получают терапевтические антикоагулянты; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, такие как низкомолекулярный гепарин или варфарин, должны быть в стабильной дозе)
• Введение атезолизумаба может оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности и представляет риск для плода человека, включая эмбриолетальность; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев (150 дней) после приема последней дозы исследовательский агент; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений (кроме алопеции) из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого; однако разрешены следующие методы лечения:

  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
  • Травяная терапия > 1 недели до цикла 1, день 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до цикла 1, день 1)
  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости > 2 недель до цикла 1, день 1

• Пациенты, ранее получавшие лечение антителом против CTLA-4, могут быть включены в исследование при соблюдении следующих требований:

  • > 6 недель с момента последней дозы
  • Отсутствие в анамнезе тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, от антител к CTLA-4 (Национальный институт рака [NCI], Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE], класс 3 и 4)
• Лечение любым другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон [IFN]-альфа или интерлейкин [IL]-2) в течение 6 недель до цикла 1, день 1

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1

  • Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты, премедикация при аллергии на рентгеноконтрастное вещество).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизон) у больных с ортостатической гипотензией или недостаточностью коры надпочечников.
  • Допускаются пациенты, которые дополнительно получают низкие дозы кортикостероидов по поводу адренокортикальной недостаточности.
• Пациенты, принимающие бисфосфонаты по поводу симптоматической гиперкальциемии; использование терапии бисфосфонатами по другим причинам (например, метастазы в кости или остеопороз) разрешено

• Исключаются пациенты с известными первичными злокачественными новообразованиями центральной нервной системы (ЦНС) или симптоматическими метастазами в ЦНС, за следующими исключениями:

  • Пациенты с бессимптомным нелеченным заболеванием ЦНС могут быть включены в исследование при соблюдении всех следующих критериев:

    • Очагов не более 3, размером < 1 см каждое
    • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
    • Нет метастазов в ствол головного мозга, средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
    • Отсутствие в анамнезе внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг
    • Нет постоянной потребности в дексаметазоне при заболеваниях ЦНС; допускаются пациенты, получающие стабильную дозу противосудорожных препаратов
    • Отсутствие нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1

  • Пациенты с метастазами в ЦНС, пролеченные бессимптомно, могут быть зачислены при условии соблюдения всех перечисленных выше критериев, а также следующих условий:

    • Рентгенологическая демонстрация улучшения после завершения терапии, направленной на ЦНС, и отсутствие признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
    • Нет стереотаксического облучения или облучения всего мозга в течение 28 дней до цикла 1, день 1
    • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС >= 4 недель после завершения лучевой терапии и >= 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.

• Пациенты с известным клинически значимым заболеванием печени (ранее имели положительный результат), включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемой как наличие отрицательного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

• История или риск аутоиммунного заболевания, которое угрожает функции жизненно важных органов, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз или гломерулонефрит.

  • Пациенты с предшествующей историей иммунных событий, связанных с анти-CTLA-4, могут иметь право на участие после обсуждения со спонсором; однако пациенты с легочными, ЦНС и почечными событиями 3 и 4 степени в анамнезе, связанными с агентами против CTLA-4, будут исключены.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.

  • Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, пациенты с псориатическим артритом исключаются) допускаются при соблюдении следующих условий:

    • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
    • Сыпь должна покрывать менее 10% площади поверхности тела (ППТ).
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуоцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, алклометазона дипропионата 0,05%).
    • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
• История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки; в анамнезе допускается лучевой пневмонит в поле облучения (фиброз)
• Пациенты с активным туберкулезом (ТБ) исключены
• Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором RANKL (например, деносумаб), которые не могут отменить его до начала лечения атезолизумабом.
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до цикла 1, день 1
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании необходимости серьезного хирургического вмешательства в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, в 1-й день или в ожидании того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования и в течение 5 месяцев после введения последней дозы атезолизумаба.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа (примерно с октября по март); пациенты не должны получать живую аттенуированную гриппозную вакцину в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-го дня или в любое время в ходе исследования.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.

• Пациенты, у которых ранее был положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), НЕ исключаются из этого исследования (обратите внимание: тестирование всех пациентов, желающих зарегистрироваться, НЕ требуется), но ВИЧ-положительные пациенты должны иметь:

  • Стабильный режим высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ)
  • Нет необходимости в одновременном назначении антибиотиков или противогрибковых препаратов для профилактики оппортунистических инфекций.
  • Количество CD4 выше 250 клеток/мкл и неопределяемая вирусная нагрузка ВИЧ в стандартных тестах на основе ПЦР
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку атезолизумаб блокирует PD-L1 с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери атезолизумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится атезолизумабом.