Atezolizumab nel trattamento di pazienti affetti da cancro dopo il trasferimento cellulare adottivo

Criterio di inclusione:

• Tumore maligno confermato istologicamente o patologicamente (tumore ematologico o solido) che è metastatico o non resecabile e per il quale la terapia standard di cura non esiste o non è più efficace
• Infusione di ACT prima dell'arruolamento nello studio (le coorti includono ACT con linfociti infiltranti il ​​tumore [TIL], linfociti ingegnerizzati con antigene leucocitario umano [HLA] di classe I T [TCR], linfociti ingegnerizzati con TCR di classe HLA II e recettore chimerico dell'antigene [ CAR]-cellule T ingegnerizzate)
• La precedente terapia con ACT deve essere completata e la malattia residua deve essere documentata dalla progressione radiografica o dalla malattia attiva osservata alla biopsia (es. tumore maligno ematologico o solido deve essere ritenuto attivo dallo sperimentatore curante); lo sperimentatore può ritenere che la malattia sia attiva sulla base di una biopsia pre-trattamento che dimostri cellule tumorali vitali o progressione clinica della malattia (es. non è richiesta la progressione RECIST)

• I pazienti con tumore solido devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm) con tecniche convenzionali o come >= 15 mm (>= 1,5 cm) con tomografia computerizzata spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico

  • I pazienti con leucemia e linfoma non Hodgkin devono avere una malattia misurabile secondo i criteri di risposta rivisti per il linfoma maligno
• Malattia adatta per la valutazione mediante pre e post biopsie
• Non c'è limite al numero di linee di terapia precedente; è consentita una precedente terapia anti-morte cellulare programmata (PD)-1 o anti-PD-ligando (L)1 e altre immunoterapie
• Una precedente terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 non può essere somministrata dopo ACT e prima della somministrazione dello studio atezolizumab (MPDL3280A)
• Tutte le tossicità correlate all'ACT si sono risolte al grado 1 ad eccezione di alopecia, vitiligine e anomalie endocrine che richiedono una terapia sostitutiva che può essere di grado 2
• Nessuna precedente altra terapia antitumorale, incluso ACT, per 28 giorni prima della somministrazione in studio di atezolizumab
• Età >= 18 anni. Poiché al momento non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di atezolizumab in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/mcL
• Piastrine >= 75.000/mcL (>= 50.000 per pazienti con neoplasie ematologiche)
• Emoglobina >= 8 g/dL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (tuttavia, i pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica = < 3 x ULN possono essere arruolati)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/ alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x ULN (AST e/o ALT =< 5 x ULN per pazienti con fegato coinvolgimento)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2 di Cockcroft-Gault
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN (questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici, come eparina a basso peso molecolare o warfarin, devono essere su una dose stabile)
• La somministrazione di atezolizumab può avere un effetto negativo sulla gravidanza e comporta un rischio per il feto umano, inclusa la letalità embrionale; le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi (150 giorni) dopo l'ultima dose di agente di studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi (diversi dall'alopecia) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima; sono comunque consentite le seguenti terapie:

  • Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
  • Terapia erboristica > 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1 (la terapia erboristica intesa come terapia antitumorale deve essere interrotta almeno 1 settimana prima del ciclo 1, giorno 1)
  • Radioterapia palliativa per metastasi ossee > 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con anticorpi anti-CTLA-4, a condizione che siano soddisfatti i seguenti requisiti:

  • > 6 settimane dall'ultima dose
  • Nessuna storia di gravi effetti avversi immuno-correlati da anticorpo anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 3 e 4)
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone [IFN]-alfa o interleuchina [IL]-2) entro 6 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea, premedicazione per un'allergia al contrasto radiologico)
  • È consentito l'uso di corticosteroidi e mineralcorticoidi per via inalatoria (ad esempio, fludrocortisone) per i pazienti con ipotensione ortostatica o insufficienza adrenocorticale
  • Sono ammessi i pazienti che ricevono corticosteroidi supplementari a basso dosaggio per insufficienza surrenalica
• Pazienti in terapia con bifosfonati per ipercalcemia sintomatica; è consentito l'uso della terapia con bifosfonati per altri motivi (ad esempio, metastasi ossee o osteoporosi)

• Sono esclusi i pazienti con neoplasia primaria nota del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi sintomatiche del SNC, con le seguenti eccezioni:

  • Possono essere arruolati pazienti con malattia del SNC non trattata asintomatica, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • Non ci sono più di 3 lesioni, =< 1 cm di dimensione ciascuna
    • Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
    • Nessuna metastasi al tronco encefalico, al mesencefalo, al ponte, al midollo, al cervelletto o entro 10 mm dall'apparato ottico (nervi ottici e chiasma)
    • Nessuna storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
    • Nessun requisito in corso per il desametasone per la malattia del sistema nervoso centrale; sono ammessi i pazienti con una dose stabile di anticonvulsivanti
    • Nessuna resezione neurochirurgica o biopsia cerebrale entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1

  • Possono essere arruolati pazienti con metastasi del SNC trattate asintomatiche, a condizione che siano soddisfatti tutti i criteri sopra elencati e quanto segue:

    • Dimostrazione radiografica di miglioramento al completamento della terapia diretta al SNC e nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al SNC e lo studio radiografico di screening
    • Nessuna radiazione stereotassica o radiazione dell'intero cervello entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1
    • Studio radiografico di screening del sistema nervoso centrale >= 4 settimane dal completamento della radioterapia e >= 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi
• Ipersensibilità nota ai prodotti di cellule ovariche di criceto cinese o ad altri anticorpi umani ricombinanti
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione

• Pazienti con malattia epatica clinicamente significativa nota (precedentemente risultata positiva), inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi; fegato grasso; e malattia epatica ereditaria

  • I pazienti con infezione da epatite B pregressa o risolta (definita come aventi un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBsAg] e un test dell'anticorpo anti-HBc [anticorpo contro l'antigene centrale dell'epatite B] positivo) sono idonei
  • I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV

• Storia o rischio di malattia autoimmune che minaccia la funzione degli organi vitali, inclusi, ma non limitati a, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla o glomerulonefrite

  • I pazienti con una precedente storia di eventi immuno-correlati all'anti-CTLA-4 possono essere idonei dopo discussione con lo sponsor; tuttavia, saranno esclusi i pazienti con una storia di eventi polmonari, del sistema nervoso centrale e renali di grado 3 e 4 attribuiti agli agenti anti-CTLA-4
  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune con una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico della vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sarebbero esclusi) sono ammessi a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
    • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea (BSA)
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, fluocinolone 0,01%, desonide 0,05%, alclometasone dipropionato 0,05%)
    • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (non richiede psoralene più radiazioni ultraviolette A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Sono esclusi i pazienti con tubercolosi (TB) attiva
• Pazienti che richiedono un trattamento con un inibitore di RANKL (ad es. denosumab) che non possono interromperlo prima del trattamento con atezolizumab
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1, incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima del ciclo 1, giorno 1
• Procedura chirurgica maggiore entro 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, giorno 1 o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio e fino a 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab

  • La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa); i pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato entro 4 settimane prima del ciclo 1, il giorno 1 o in qualsiasi momento durante lo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• I pazienti che sono precedentemente risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) NON sono esclusi da questo studio (si prega di notare: il test di tutti i pazienti che desiderano arruolarsi NON è richiesto), ma i pazienti HIV positivi devono avere:

  • Un regime stabile di terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)
  • Nessun requisito per antibiotici concomitanti o agenti antimicotici per la prevenzione delle infezioni opportunistiche
  • Una conta di CD4 superiore a 250 cellule/mcL e una carica virale HIV non rilevabile nei test standard basati su PCR
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché atezolizumab è un agente bloccante PD-L1 con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con atezolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con atezolizumab