Atezolizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer después de la transferencia celular adoptiva

Criterios de inclusión:

• Neoplasia maligna confirmada histológica o patológicamente (tumor hematológico o sólido) que es metastásica o irresecable y para la cual no existe un tratamiento estándar o ya no es eficaz
• Infusión de ACT antes de la inscripción en el estudio (las cohortes incluyen ACT con linfocitos infiltrantes de tumores [TIL], linfocitos modificados con antígeno leucocitario humano [HLA] clase I receptor de células T [TCR], linfocitos modificados con HLA clase II TCR y receptor de antígeno quimérico [ Células T modificadas con CAR])
• Se debe completar el tratamiento previo con ACT y documentar la enfermedad residual mediante la progresión radiográfica o la enfermedad activa observada en la biopsia (es decir, el investigador tratante debe considerar activo el tumor maligno hematológico o sólido); el investigador puede considerar que la enfermedad está activa sobre la base de una biopsia previa al tratamiento que demuestre células tumorales viables o progresión clínica de la enfermedad (es decir, No se requiere progresión RECIST)

• Los pacientes con tumores sólidos deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) con técnicas convencionales o >= 15 mm (>= 1,5 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico

  • Los pacientes con leucemia y linfoma no Hodgkin deben tener una enfermedad medible de acuerdo con los criterios de respuesta revisados ​​para el linfoma maligno.
• Enfermedad apta para evaluación por pre- y post-biopsias
• No hay límite en el número de líneas de terapia previa; se permite la terapia previa contra la muerte celular programada (PD)-1 o el ligando anti-PD (L)1 y otras inmunoterapias
• Es posible que no se administre una terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 previa después de la ACT y antes de la administración del estudio atezolizumab (MPDL3280A)
• Todas las toxicidades relacionadas con ACT se resolvieron a grado 1 con la excepción de alopecia, vitíligo y anomalías endocrinas que requieren terapia de reemplazo que pueden ser de grado 2
• Sin otra terapia anticancerígena anterior, incluida la ACT, durante los 28 días anteriores a la administración del estudio de atezolizumab
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de atezolizumab en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/mcL
• Plaquetas >= 75 000/mcL (>= 50 000 para pacientes con neoplasias malignas hematológicas)
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (sin embargo, se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica = < 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3 x ULN (AST y/o ALT =< 5 x ULN para pacientes con intervención)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m ^ 2 por Cockcroft-Gault
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (esto se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica, como heparina de bajo peso molecular o warfarina, deben ser en una dosis estable)
• La administración de atezolizumab puede tener un efecto adverso sobre el embarazo y supone un riesgo para el feto humano, incluida la embrioletalidad; las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis de agente de estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos (aparte de la alopecia) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes; sin embargo, se permiten las siguientes terapias:

  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del ciclo 1, día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del ciclo 1, día 1)
  • Radioterapia paliativa para metástasis óseas > 2 semanas antes del ciclo 1, día 1

• Se podrán inscribir pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anticuerpo anti-CTLA-4, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

  • > 6 semanas desde la última dosis
  • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario del anticuerpo anti-CTLA-4 (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grados 3 y 4)
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón [IFN]-alfa o interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas anteriores al ciclo 1, día 1

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas, premedicación para una alergia al contraste radiológico) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
  • Los pacientes que reciben corticosteroides suplementarios en dosis bajas para la insuficiencia adrenocortical pueden
• Pacientes que toman terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática; se permite el uso de la terapia con bisfosfonatos por otras razones (p. ej., metástasis ósea u osteoporosis)

• Se excluyen los pacientes con cáncer primario conocido del sistema nervioso central (SNC) o metástasis sintomáticas del SNC, con las siguientes excepciones:

  • Se pueden inscribir pacientes con enfermedad del SNC asintomática no tratada, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

    • No hay más de 3 lesiones, =< 1 cm de tamaño cada una
    • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
    • Sin metástasis en el tronco encefálico, el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
    • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
    • No hay requerimiento continuo de dexametasona para la enfermedad del SNC; se permiten pacientes con una dosis estable de anticonvulsivos
    • Sin resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1

  • Se pueden inscribir pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas, siempre que se cumplan todos los criterios enumerados anteriormente, así como los siguientes:

    • Demostración radiográfica de mejoría al completar la terapia dirigida al SNC y sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
    • Sin radiación estereotáctica o radiación de todo el cerebro dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1
    • Estudio radiográfico de detección del SNC >= 4 semanas desde la finalización de la radioterapia y >= 2 semanas desde la interrupción de los corticosteroides
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

• Pacientes con enfermedad hepática clínicamente significativa conocida (que previamente hayan dado positivo), incluida la hepatitis viral, alcohólica u otra hepatitis activa; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC

• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune que amenaza la función de órganos vitales, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de eventos inmunitarios relacionados con anti-CTLA-4 pueden ser elegibles después de discutirlo con el patrocinador; sin embargo, se excluirán los pacientes con antecedentes de eventos pulmonares, del SNC y renales de grado 3 y 4 atribuidos a agentes anti-CTLA-4.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

    • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
    • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA)
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, fluocinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de alclometasona al 0,05 %).
    • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección; se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa
• Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor de RANKL (p. denosumab) que no pueden suspenderlo antes del tratamiento con atezolizumab
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el curso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio y hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse solo durante la temporada de influenza (aproximadamente de octubre a marzo); los pacientes no deben recibir la vacuna contra la influenza viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, el día 1 o en cualquier momento durante el estudio
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Los pacientes que previamente dieron positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) NO están excluidos de este estudio (tenga en cuenta: NO se requiere la prueba de todos los pacientes que deseen inscribirse), pero los pacientes VIH positivos deben tener:

  • Un régimen estable de terapia antirretroviral altamente activa (HAART)
  • No se requieren antibióticos o agentes antifúngicos concurrentes para la prevención de infecciones oportunistas
  • Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en PCR
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque atezolizumab es un agente bloqueador de PD-L1 con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con atezolizumab.