Atezolizumabe no tratamento de pacientes com câncer após transferência de células adotivas

Critério de inclusão:

• Malignidade confirmada histologicamente ou patologicamente (tumor sólido ou hematológico) que é metastático ou irressecável e para o qual o tratamento padrão não existe ou não é mais eficaz
• Infusão de ACT antes da inscrição no estudo (as coortes incluem ACT com linfócitos de infiltração tumoral [TIL], antígeno leucocitário humano [HLA]-classe I T linfócitos projetados [TCR], linfócitos projetados com HLA-classe II TCR e receptor de antígeno quimérico [ Células T manipuladas por CAR])
• A terapia anterior com ACT deve ser concluída e a doença residual documentada por progressão radiográfica ou doença ativa observada na biópsia (ou seja, malignidade hematológica ou de tumor sólido deve ser considerada ativa pelo investigador responsável pelo tratamento); o investigador pode considerar que a doença está ativa com base em uma biópsia pré-tratamento demonstrando células tumorais viáveis ​​ou progressão clínica da doença (ou seja, progressão RECIST não é necessária)

• Pacientes com tumores sólidos devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) com técnicas convencionais ou >= 15 mm (>= 1,5 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico

  • Pacientes com leucemia e linfoma não-Hodgkin devem ter doença mensurável de acordo com os critérios de resposta revisados ​​para linfoma maligno
• Doença adequada para avaliação por pré e pós-biópsias
• Não há limite para o número de linhas de terapia prévia; terapia prévia anti-morte celular programada (PD)-1 ou anti-PD-ligante (L)1 e outras imunoterapias são permitidas
• A terapia anti-PD-1 ou anti-PD-L1 anterior não pode ser administrada após a ACT e antes da administração do atezolizumabe (MPDL3280A) do estudo
• Todas as toxicidades relacionadas ao ACT foram resolvidas para grau 1, com exceção de alopecia, vitiligo e anormalidades endócrinas que requerem terapia de reposição, que pode ser grau 2
• Nenhuma outra terapia anticancerígena anterior, incluindo ACT, por 28 dias antes da administração do estudo de atezolizumabe
• Idade >= 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de atezolizumabe em pacientes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Esperança de vida superior a 3 meses
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/mcL
• Plaquetas >= 75.000/mcL (>= 50.000 para pacientes com neoplasias hematológicas)
• Hemoglobina >= 8 g/dL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (no entanto, pacientes com doença de Gilbert conhecida que têm nível de bilirrubina sérica = < 3 x LSN podem ser inscritos)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x LSN (AST e/ou ALT = < 5 x LSN para pacientes com fígado envolvimento)
• Depuração de creatinina >= 30 mL/min/1,73 m^2 por Cockcroft-Gault
• Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 x LSN (aplica-se apenas a pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica; pacientes que recebem anticoagulação terapêutica, como heparina de baixo peso molecular ou varfarina, devem ser em uma dose estável)
• A administração de atezolizumab pode ter um efeito adverso na gravidez e representa um risco para o feto humano, incluindo letalidade do embrião; mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (150 dias) após a última dose de agente de estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos (exceto alopecia) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; no entanto, as seguintes terapias são permitidas:

  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
  • Fitoterapia > 1 semana antes do ciclo 1, dia 1 (a fitoterapia destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do ciclo 1, dia 1)
  • Radioterapia paliativa para metástases ósseas > 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Os pacientes que receberam tratamento anterior com anticorpo anti-CTLA-4 podem ser inscritos, desde que os seguintes requisitos sejam atendidos:

  • > 6 semanas desde a última dose
  • Sem histórico de efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico do anticorpo anti-CTLA-4 (Instituto Nacional do Câncer [NCI] Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] graus 3 e 4)
• Tratamento com qualquer outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon [IFN]-alfa ou interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas antes do ciclo 1, dia 1

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de dose baixa aguda (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea, pré-medicação para alergia a contraste radiológico) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido
  • Pacientes que recebem doses baixas de corticosteroides suplementares para insuficiência adrenocortical são permitidos
• Pacientes em tratamento com bisfosfonatos para hipercalcemia sintomática; o uso de terapia com bisfosfonatos por outras razões (por exemplo, metástase óssea ou osteoporose) é permitido

• Pacientes com malignidade primária conhecida do sistema nervoso central (SNC) ou metástases sintomáticas do SNC são excluídos, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com doença do SNC assintomática não tratada podem ser inscritos, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • Não há mais de 3 lesões, = < 1 cm de tamanho cada
    • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
    • Sem metástases para o tronco cerebral, mesencéfalo, ponte, medula, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
    • Sem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
    • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona para doença do SNC; pacientes em uma dose estável de anticonvulsivantes são permitidos
    • Nenhuma ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1

  • Pacientes com metástases do SNC tratadas assintomáticas podem ser inscritos, desde que todos os critérios listados acima sejam atendidos, bem como os seguintes:

    • Demonstração radiográfica de melhora após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
    • Nenhuma radiação estereotáxica ou radiação de todo o cérebro dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1
    • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC >= 4 semanas após o término da radioterapia e >= 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão

• Pacientes com doença hepática clinicamente significativa conhecida (testemu positivo anteriormente), incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o ácido ribonucléico (RNA) do HCV

• Histórico ou risco de doença autoimune que ameace a função de órgãos vitais, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla ou glomerulonefrite

  • Pacientes com histórico anterior de eventos relacionados ao sistema imunológico para anti-CTLA-4 podem ser elegíveis após discussão com o patrocinador; entretanto, pacientes com história de eventos pulmonares, do SNC e renais graus 3 e 4 atribuídos a agentes anti-CTLA-4 serão excluídos
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime estável de insulina podem ser elegíveis

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico de vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática seriam excluídos) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

    • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
    • A erupção deve cobrir menos de 10% da área de superfície corporal (BSA)
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%)
    • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteroides orais)
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) história de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Pacientes com tuberculose ativa (TB) são excluídos
• Pacientes que necessitam de tratamento com um inibidor de RANKL (por exemplo, denosumabe) que não pode descontinuar antes do tratamento com atezolizumabe
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo e até 5 meses após a última dose de atezolizumabe

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe (aproximadamente de outubro a março); os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza dentro de 4 semanas antes do ciclo 1, dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Os pacientes que testaram positivo anteriormente para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) NÃO são excluídos deste estudo (observe: o teste de todos os pacientes que desejam se inscrever NÃO é necessário), mas os pacientes HIV positivos devem ter:

  • Um regime estável de terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART)
  • Não há necessidade de antibióticos ou agentes antifúngicos concomitantes para a prevenção de infecções oportunistas
  • Uma contagem de CD4 acima de 250 células/mcL e uma carga viral de HIV indetectável em testes padrão baseados em PCR
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o atezolizumabe é um agente bloqueador de PD-L1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com atezolizumabe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com atezolizumabe