Pilotstudie van autologe chimere schakelaarreceptor-gemodificeerde T-cellen in recidiverend multiform glioblastoom
Een veiligheids- en werkzaamheidsstudie van autologe chimere switch-receptor-gemanipuleerde T-cellen omgeleid naar PD-L1 bij patiënten met recidiverend multiform glioblastoom
CAR T-celimmunotherapie heeft veel succes geboekt bij CD19+ B-cel maligniteiten. Of deze nieuwe generatie celgebaseerde immunotherapie kan worden toegepast op solide tumoren moet nog worden onderzocht, deels vanwege een vijandige immuunonderdrukkende tumormicro-omgeving die de tumorgroei bevordert, maar niet het immuunsysteem. Signaalroute van geprogrammeerde dood 1 (PD-1) en zijn ligand PD-L1 speelt een belangrijke rol bij het onderdrukken van de immuunrespons tegen tumoren. PD-L1 komt tot overexpressie in 88% van de glioblastomen.
We hebben een chimere schakelaarreceptor (CSR) geconstrueerd die het extracellulaire domein van PD1 bevat, gefuseerd met het transmembraan- en cytoplasmatische domein van het co-stimulerende molecuul CD28. CSR-gemodificeerde T-cellen kunnen PD-L1 tot expressie brengende tumorcellen herkennen en signalen overbrengen om T-cellen te activeren, wat resulteert in het doden van tumoren. Een afgeknotte EGFR (tEGFR) die het ligandbindende domein en het cytoplasmatische kinasedomein van wildtype EGFR mist, wordt opgenomen in de CSR-vector en wordt indien nodig gebruikt voor in vivo tracking en ablatie van CSR T-cellen. Deze pilootstudie is bedoeld om de veiligheid en werkzaamheid van autologe CSR T-cellen bij patiënten met recidiverend glioblastoom te bepalen.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Beijing, China, 100093
- Werving
- Sanbo Brain Hospital Capital Medical University
-
Contact:
- Zhixiong Lin, MD
- Telefoonnummer: +86-10-13905918963
- E-mail: lzx1967@sina.com
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- vermogen om te begrijpen en de bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven;
- patiënten zijn ≥ 18 en ≤ 70 jaar oud;
- recidiverende glioblastoompatiënten met meetbare tumoren. Patiënten hebben standaard medicatie gekregen, zoals totale resectie met gelijktijdige radiochemotherapie (~ 54 - 60 Gy, TMZ). Patiënten mogen ofwel geen dexamethason krijgen ofwel ≤ 4 mg/dag krijgen op het moment van leukoferese;
- Kwaadaardige cellen zijn PD-L1-positief bevestigd door IHC;
- karnofsky prestatiescore (KPS) ≥ 60;
- levensverwachting >3 maanden;
- bevredigende beenmerg-, lever- en nierfuncties zoals gedefinieerd door het volgende: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm^3; hemoglobine > 10 g/dL; bloedplaatjes > 100.000 /mm^3; Bilirubine < 1,5×ULN; alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) < 2,5×ULN; creatinine < 1,5×ULN;
- het absolute aantal lymfocyten in het perifere bloed moet hoger zijn dan 0,8 x 10 ^ 9 / l;
- bevredigende hartfuncties;
- patiënten moeten bereid zijn de bevelen van artsen op te volgen;
- vruchtbare vrouwen (tussen 15 en 49 jaar oud) moeten binnen 7 dagen na aanvang van de studie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Mannelijke en vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en 3 maanden na het onderzoek.
Uitsluitingscriteria:
- een voorgeschiedenis van gliadelimplantatie 4 weken voor aanvang van deze studie of op antilichamen gebaseerde therapieën;
- Hiv-positief;
- hepatitis B-infectie of hepatitis C-infectie;
- voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of andere ziekten vereisen langdurige toediening van steroïden of immunosuppressieve therapieën;
- voorgeschiedenis van allergische ziekte of allergie voor CAR-T-cellen of hulpstoffen van studieproducten;
- patiënten die al deelnamen aan een ander klinisch onderzoek;
- patiënten, naar de mening van onderzoekers, mogelijk niet in aanmerking komen of niet in staat zijn om mee te werken aan het onderzoek.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Anti-PD-L1 CSR T-cellen
Patiënten krijgen chemotherapie voor lymfodepletie bestaande uit fludarabine en cyclofosfamide, gevolgd door intraveneuze infusie van autologe anti-PD-L1 CSR T-cellen.
Een standaard 3+3 escalatiebenadering zal worden gebruikt om de veilige dosering van CAR T-cellen te verkrijgen.
De geteste CAR T-celdosering varieert van 5×10^4 /kg tot 1×10^7 /kg.
|
Voorgeschreven CSR-T-cellen worden intraveneus toegediend aan patiënten in een driedaags schema met gesplitste doses (dag 0,10%); dag1, 30%; dag2, 60%）.
250 mg/m^2, d1-3
25mg/m^2, d1-3
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Aantal bijwerkingen gerelateerd aan CSR T-celinfusie
Tijdsspanne: 2 jaar
|
2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele overlevingskans
Tijdsspanne: 2 jaar
|
2 jaar
|
|
|
Reactiepercentage behandeling
Tijdsspanne: 4 weken
|
Gedefinieerd als het percentage patiënten dat volledige remissie (CR), gedeeltelijke remissie (PR), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) bereikte.
|
4 weken
|
|
Progressievrij overlevingspercentage
Tijdsspanne: 6 maanden
|
6 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Persistentie van CSR T-cellen bij patiënten
Tijdsspanne: 12 maanden
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Neoplasmata, glandulair en epitheel
- Astrocytoom
- Glioom
- Neoplasmata, neuro-epitheliaal
- Neuro-ectodermale tumoren
- Neoplasmata, kiemcellen en embryonaal
- Neoplasmata, zenuwweefsel
- Glioblastoom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Antireumatische middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Cyclofosfamide
- Fludarabine
Andere studie-ID-nummers
- SBNK-2016-016-01
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .