Nivolumab +/- Relatlimab voorafgaand aan chemoradiatie met II/III gastro-/slokdarmkanker

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen van ≥ 18 jaar
• Histologisch bewezen (plaveiselcel- of adenocarcinoom) slokdarm- of gastro-oesofageale overgangskanker (kernbiopsie vereist).
• Stadium II/III ziekte volgens AJCC stadium 7.0
• Baseline-beeldvorming met FDG-PET-scan en endoscopische echografie binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (zie Bijlage B).
• Adequate orale inname/voedingsstatus zonder de noodzaak van enterale of parenterale voeding tijdens chemoradiatie of preoperatieve periode

• Adequate orgaanfunctie als volgt:

  • Leukocyten ≥ 2.000/mm3
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Creatinine ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubine (totaal) binnen normale institutionele grenzen (behalve proefpersonen met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubine < 3,0 mg/dL moeten hebben)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) en alkalische fosfatase ≤ 2,5 keer de bovengrens van normaal
  • PT zodanig dat de internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 is (of een INR binnen bereik, gewoonlijk tussen 2 en 3, als een patiënt een stabiele dosis therapeutische warfarine gebruikt en een PTT ≤ bovengrens van normaal
• Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door: geen bewijs van PR-verlenging of AV-blok op baseline elektrocardiogram (ECG).
• Radiotherapie-oncologische raadpleging binnen 28 dagen om te bevestigen dat de ziekte kan worden omvat op het gebied van radiotherapie en dat kan worden voldaan aan normale weefselbeperkingen.

• Proefpersonen moeten voldoende longfunctie hebben om chirurgische resectie mogelijk te maken, bepaald door pre-inschrijving longfunctietesten om DLCO als volgt op te nemen:

  • DLCO≥70% voorspeld OF DLCO<70% maar ≥55% met een VO2 max ≥10 l/min/kg (beoordeeld door cardiopulmonale inspanningstesten) of 6 minuten looptest ≥500 meter
  • Proefpersonen met een DLCO<55% zijn uitgesloten van deze studie.
  • Proefpersonen moeten een baseline O2-verzadiging hebben door pulsoximetrie die ≥ 92% is, zowel in rust als tijdens het lopen, zonder aanvullende zuurstof
• Slokdarmgastrectomieën zullen worden uitgevoerd via een laparotomie en een rechter thoracotomie met en-bloc verwijdering van perigastrische, coeliakie, periesofageale en subcarinale lymfeklieren. Slokdarm-gastrische reconstructie zal worden uitgevoerd boven het niveau van de azygo-cavale overgang met behulp van een EEA-nietapparaat.
• Ofwel een met formaline gefixeerd paraffineblok of minimaal tien weefselcoupes (glaasjes) van 5 micron van een tumorbiopsiemonster moeten beschikbaar zijn voor biomarkerevaluatie vanaf baseline en herhaalde EGD.
• De effecten van nivolumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis. van nivolumab. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Seksueel actieve, vruchtbare mannen moeten effectieve barrière-anticonceptie gebruiken als hun partners WOCBP zijn gedurende 7 maanden na de laatste dosis nivolumab. WOCBP moet binnen twee weken na registratie een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden).
• De patiënt begrijpt het onderzoeksregime, de vereisten, risico's en ongemakken en kan en wil het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. Vrijwillig ondertekend en gedateerd IRB/IEC-goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen moet worden verkregen vóór de uitvoering van protocolgerelateerde procedures die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg. Proefpersonen moeten bekwaam zijn om AE's te melden, het doseringsschema van medicijnen te begrijpen en medicijnen te gebruiken om AE's onder controle te houden.
• (Alleen Relatlimab-arm) LVEF-beoordeling (Left Ventricular Ejection Fraction) met gedocumenteerde LVEF ≥ 50% door TTE of MUGA (TTE-voorkeurstest) binnen 6 maanden na eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van auto-immuunthyroïditis die alleen hormoonvervanging nodig hebben, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Slokdarmtumoren die zich in het midden van de slokdarm of hoger bevinden, d.w.z. zonder distale slokdarm of GE-kruising.
• Tumoren waarvan het proximale uiteinde hoger is dan het niveau van de carina
• Biopsie bewezen betrokkenheid van supraclaviculaire lymfeklieren
• Tumoren mogen niet 5 cm of meer in de maag uitsteken
• Patiënt heeft een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen na de eerste dosis. Geïnhaleerde of lokale steroïden en doses van bijniervervangende steroïden zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Proefpersonen met eerdere maligniteiten (behalve niet-melanome huidkanker, in situ blaas-, maag-, borst-, karteldarm- of baarmoederhalskanker/dysplasie) worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 1 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie en geen aanvullende therapie (anders dan adjuvante hormonale therapie voor borstkanker) nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de studieperiode.
• Proefpersonen met hersenmetastasen zijn uitgesloten van deze studie en alle patiënten moeten voorafgaand aan de inschrijving een beeldvorming van de hersenen ondergaan (MRI-hersenen of CT-hersenen met contrast).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
• Actieve systemische infectie die therapie vereist, positieve tests voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen of Hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA).
• Bekende positieve geschiedenis of positieve test voor Human Immunodeficiency Virus of Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS).
• Geschiedenis van allergie om medicijncomponenten te bestuderen.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• WOBP en Mannen met vrouwelijke partners (WOCBP) die geen anticonceptie willen gebruiken.
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PDL-2- of anti-CTLA-4-antilichaam (of een ander antilichaam gericht op T-cel co-regulerende routes).
• Onderliggende medische aandoeningen die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel gevaarlijk maken of de interpretatie van toxiciteit of bijwerkingen vertroebelen.
• Gevangenen of proefpersonen die onvrijwillig worden opgesloten of gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. besmettelijke ziekte) ziekte.
• (alleen Relatlimab-arm) Troponine T (TnT) of I (TnI) > 2 × institutionele ULN. Proefpersonen met TnT- of TnI-waarden tussen > 1 tot 2 × ULN zijn toegestaan ​​als herhaalde niveaus binnen 24 uur ≤1 x ULN zijn. Als de TnT- of TnI-waarden binnen 24 uur > 1 tot 2 × ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de BMS Medical Monitor of een aangewezen persoon. Als herhalingsniveaus binnen 24 uur niet beschikbaar zijn, moet zo snel mogelijk een herhalingstest worden uitgevoerd. Als TnT- of TnI-herhalingsniveaus na 24 uur < 2 x ULN zijn, kan de patiënt een cardiale evaluatie ondergaan en in aanmerking komen voor behandeling, na overleg met de BMS Medical Monitor of aangewezen persoon.
• (Alleen Relatlimab-arm) Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis van myocarditis hebben

• (Alleen Relatlimab-arm) Ongecontroleerde of significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

  • Myocardinfarct (MI) of beroerte/transient ischaemic attack (TIA) binnen de 6 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Ongecontroleerde angina binnen de 3 maanden voorafgaand aan toestemming
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, slecht gecontroleerde atriale fibrillatie, ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes)
  • QTc-verlenging > 480 msec
  • Geschiedenis van andere klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen (d.w.z. cardiomyopathie, congestief hartfalen met New York Heart Association [NYHA] functionele classificatie III-IV, pericarditis, significante pericardiale effusie, significante coronaire stentocclusie, slecht gecontroleerde veneuze trombose etc.)
  • Aan hart- en vaatziekten gerelateerde behoefte aan dagelijkse aanvullende zuurstof
  • Geschiedenis van twee of meer MI's OF twee of meer coronaire revascularisatieprocedures