Nivolumab +/- Relatlimab före kemoradiation med II/III gastro/esofageal cancer

Inklusionskriterier:

• Män och kvinnor i åldern ≥ 18 år
• Histologiskt bevisad (skivepitel eller adenokarcinom) cancer i matstrupen eller matstrupen (kärnbiopsi krävs).
• Steg II/III sjukdom enligt AJCC stadieindelning 7.0
• Baslinjeavbildning med FDG-PET-skanning och endoskopisk ultraljud inom 28 dagar före registrering
• ECOG prestandastatus 0-1 (se bilaga B).
• Tillräckligt oralt intag/näringsstatus utan behov av enteral eller parenteral matning under kemoradiation eller preoperativ period

• Tillräcklig organfunktion enligt följande:

  • Leukocyter ≥ 2 000/mm3
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Trombocytantal ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirubin (totalt) inom normala institutionella gränser (förutom patienter med Gilberts syndrom som måste ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) och alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen
  • PT så att det internationella normaliserade förhållandet (INR) är ≤ 1,5 (eller en INR inom intervallet, vanligtvis mellan 2 och 3, om en patient har en stabil dos av terapeutiskt warfarin och en PTT ≤ övre normalgränsen
• Tillräcklig hjärtfunktion enligt definitionen: inga tecken på PR-förlängning eller AV-blockering på baslinjeelektrokardiogram (EKG).
• Strålningsonkologisk konsultation inom 28 dagar för att bekräfta att sjukdomen kan omfattas av strålbehandlingsområdet och att normala vävnadsbegränsningar kan uppfyllas.

• Försökspersoner måste ha adekvat lungfunktion för att tillåta kirurgisk resektion som fastställts genom pre-inskrivning av lungfunktionstester för att inkludera DLCO enligt följande:

  • DLCO≥70 % förutspått ELLER DLCO<70 % men ≥55 % med ett VO2 max ≥10L/min/kg (bedömt med hjärt-lungansträngningstest) eller 6 minuters gångtest ≥500 meter
  • Försökspersoner med en DLCO <55 % exkluderas från denna studie.
  • Försökspersonerna måste ha en baslinjemättnad av O2 genom pulsoximetri som är ≥ 92 % både i vila och när man går, utan extra syre
• Esofagogastrectomies kommer att utföras via en laparotomi och en höger torakotomi med en-block borttagning av perigastriska, celiaki, periesofageala och subkarinala lymfkörtlar. Esofagogastrisk rekonstruktion kommer att utföras ovanför nivån av azygo-caval-övergången med hjälp av en EEA-häftanordning.
• Antingen ett formalinfixerat paraffinblock eller minst tio 5-mikrons vävnadssnitt (slides) av tumörbiopsiprov måste vara tillgängliga för biomarkörutvärdering från baslinjen och upprepa EGD.
• Effekterna av nivolumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och i 5 månader efter den sista dosen av nivolumab. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Sexuellt aktiva fertila män måste använda effektiv barriär preventivmedel om deras partner är WOCBP i 7 månader efter den sista dosen nivolumab. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom två veckor efter registreringen.
• Patienten förstår studieregimen, dess krav, risker och obehag och kan och vill underteckna formuläret för informerat samtycke. Frivilligt undertecknat och daterat IRB/IEC-godkänt skriftligt informerat samtycke i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer som inte ingår i normal patientvård utförs. Försökspersonerna måste vara kompetenta att rapportera biverkningar, förstå läkemedlets doseringsschema och användning av mediciner för att kontrollera biverkningar.
• (endast Relatlimab-armen) LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction)-bedömning med dokumenterad LVEF ≥ 50 % genom antingen TTE eller MUGA (TTE föredraget test) inom 6 månader från första studieläkemedlets administrering

Exklusions kriterier:

• Patienten har aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonersättning eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Esofagustumörer som är lokaliserade i mitten av matstrupen eller högre, dvs. inte involverar distal matstrupe eller GE-övergång.
• Tumörer vars proximala ände är högre än nivån av carina
• Biopsi bevisad involvering av supraklavikulära lymfkörtlar
• Tumörer får inte sträcka sig 5 cm eller mer in i magen
• Patienten har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter första dosen. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer, in situ urinblåsa, mag-, bröst-, kolon- eller livmoderhalscancer/dysplasi) exkluderas såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 1 år före studiestart och ingen ytterligare behandling (annat än adjuvant hormonbehandling för bröstcancer) krävs eller förväntas behövas under studieperioden.
• Försökspersoner med hjärnmetastaser exkluderas från denna studie och alla patienter bör ha hjärnavbildning (antingen MRT-hjärna eller CT-hjärna med kontrast) före inskrivningen.
• Försökspersoner med en historia av interstitiell lungsjukdom.
• Aktiv systemisk infektion som kräver terapi, positiva tester för Hepatit B ytantigen eller Hepatit C ribonukleinsyra (RNA).
• Känd positiv historia eller positivt test för humant immunbristvirus eller förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• WOBP och män med kvinnliga partners (WOCBP) som inte är villiga att använda preventivmedel.
• Tidigare terapi med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 eller anti-CTLA-4 antikropp (eller någon annan antikropp som riktar sig mot T-cells samreglerande vägar).
• Underliggande medicinska tillstånd som, enligt utredarens åsikt, kommer att göra administreringen av studieläkemedlet farlig eller dölja tolkningen av toxicitet eller biverkningar.
• Fångar eller försökspersoner som är ofrivilligt fängslade eller tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk person (t. infektionssjukdom) sjukdom.
• (endast Relatlimab-armen) Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionell ULN. Försökspersoner med TnT- eller TnI-nivåer mellan > 1 till 2 × ULN kommer att tillåtas om upprepade nivåer inom 24 timmar är ≤1 x ULN. Om TnT- eller TnI-nivåerna är > 1 till 2 × ULN inom 24 timmar, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, efter en diskussion med BMS Medical Monitor eller utsedd. När upprepade nivåer inom 24 timmar inte är tillgängliga, bör ett upprepat test utföras så snart som möjligt. Om TnT eller TnI upprepade nivåer efter 24 timmar är < 2 x ULN, kan patienten genomgå en hjärtutvärdering och övervägas för behandling, efter en diskussion med BMS Medical Monitor eller utsedd.
• (Endast Relatlimab-armen) Deltagare får inte ha haft myokardit i anamnesen

• (Endast Relatlimab-armen) Okontrollerad eller signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

  • Myokardinfarkt (MI) eller stroke/transient ischemisk attack (TIA) inom 6 månader före samtycke
  • Okontrollerad angina inom 3 månader före samtycke
  • Alla anamnes på kliniskt signifikanta arytmier (såsom ventrikulär takykardi, dåligt kontrollerat förmaksflimmer, ventrikelflimmer eller torsades de pointes)
  • QTc-förlängning > 480 msek
  • Historik med annan kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom (d.v.s. kardiomyopati, kronisk hjärtsvikt med New York Heart Association [NYHA] funktionell klassificering III-IV, perikardit, signifikant perikardiell effusion, signifikant koronar stentocklusion, dåligt kontrollerad venös trombos etc.)
  • Kardiovaskulär sjukdomsrelaterat behov av dagligt tillskott av syre
  • Historik av två eller flera MI ELLER två eller flera koronarrevaskulariseringsprocedurer