Nivolumab +/- Relatlimab Antes da Quimiorradiação com Câncer Gastro/Esofágico II/III

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos
• Câncer de esôfago ou junção gastroesofágica comprovado histologicamente (células escamosas ou adenocarcinoma) (biópsia central necessária).
• Doença em estágio II/III de acordo com o estágio 7.0 da AJCC
• Imagem de linha de base com FDG-PET scan e ultrassonografia endoscópica dentro de 28 dias antes do registro
• Status de desempenho ECOG 0-1 (consulte o Apêndice B).
• Ingestão oral/estado nutricional adequado sem necessidade de alimentação enteral ou parenteral durante quimiorradiação ou pré-operatório

• Função adequada do órgão como segue:

  • Leucócitos ≥ 2.000/mm3
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirrubina (total) dentro dos limites institucionais normais (exceto indivíduos com Síndrome de Gilbert que devem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatase alcalina ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal
  • PT de modo que a razão normalizada internacional (INR) seja ≤ 1,5 (ou um INR dentro da faixa, geralmente entre 2 e 3, se um paciente estiver em uma dose estável de varfarina terapêutica e um PTT ≤ limite superior do normal
• Função cardíaca adequada definida por: nenhuma evidência de prolongamento PR ou bloqueio AV no eletrocardiograma (ECG) basal.
• Consulta de oncologia de radiação dentro de 28 dias para confirmar que a doença pode ser incluída no campo da radioterapia e que as restrições normais do tecido podem ser atendidas.

• Os indivíduos devem ter função pulmonar adequada para permitir a ressecção cirúrgica determinada por testes de função pulmonar pré-inscrição para incluir DLCO como segue:

  • DLCO≥70% previsto OU DLCO<70% mas ≥55% com VO2 máx ≥10L/min/kg (avaliado por teste de exercício cardiopulmonar) ou teste de caminhada de 6 minutos ≥500 metros
  • Indivíduos com DLCO <55% são excluídos deste estudo.
  • Os indivíduos devem ter uma saturação de O2 basal por oximetria de pulso que seja ≥ 92% em repouso e durante a caminhada, sem oxigênio suplementar
• As esofagogastrectomias serão realizadas por meio de laparotomia e toracotomia direita com remoção em bloco de linfonodos perigástricos, celíacos, periesofágicos e subcarinais. A reconstrução esofagogástrica será realizada acima do nível da junção ázigo-cava usando um dispositivo de grampeamento EEA.
• Um bloco de parafina fixado em formalina ou um mínimo de dez seções de tecido de 5 mícrons (lâminas) de amostra de biópsia de tumor devem estar disponíveis para avaliação de biomarcadores desde a linha de base e repetição de EGD.
• Os efeitos de nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por 5 meses após a última dose de nivolumabe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Homens férteis sexualmente ativos devem usar controle de natalidade de barreira eficaz se suas parceiras forem WOCBP por 7 meses após a última dose de nivolumab. O WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de duas semanas após o registro.
• O paciente entende o regime do estudo, seus requisitos, riscos e desconfortos e é capaz e deseja assinar o formulário de consentimento informado. O formulário de consentimento livre e esclarecido por escrito, assinado e datado pelo IRB/IEC, de acordo com as diretrizes regulatórias e institucionais, deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal ao paciente. Os indivíduos devem ser competentes para relatar EAs, entender o esquema de dosagem de medicamentos e o uso de medicamentos para controlar EAs.
• (Apenas braço do relatlimabe) Avaliação da FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) com FEVE documentada ≥ 50% por ETT ou MUGA (teste preferencial de ETT) dentro de 6 meses a partir da primeira administração do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• O paciente tem doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um desencadeador externo podem se inscrever.
• Tumores esofágicos localizados no esôfago médio ou superior, ou seja, não envolvendo o esôfago distal ou a junção GE.
• Tumores cuja extremidade proximal é mais alta que o nível da carina
• Envolvimento comprovado por biópsia de linfonodos supraclaviculares
• Os tumores não devem se estender 5 cm ou mais no estômago
• O paciente tem uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a primeira dose. Esteróides inalatórios ou tópicos e doses de esteróides de reposição adrenal são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Indivíduos com malignidades anteriores (exceto câncer de pele não melanoma, bexiga in situ, câncer gástrico, mama, cólon ou cervical/displasia) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 1 ano antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional (exceto terapia hormonal adjuvante para câncer de mama) é necessária ou prevista para ser necessária durante o período do estudo.
• Indivíduos com metástase cerebral são excluídos deste estudo e todos os pacientes devem ter imagens cerebrais (ressonância magnética cerebral ou tomografia computadorizada cerebral com contraste) antes da inscrição.
• Indivíduos com história de doença pulmonar intersticial.
• Infecção sistêmica ativa que requer terapia, testes positivos para antígeno de superfície da hepatite B ou ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C.
• História positiva conhecida ou teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana ou Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS).
• História de alergia aos componentes do medicamento em estudo.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• WOBP e Homens com parceiras (WOCBP) que não desejam usar métodos contraceptivos.
• Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 ou anti-CTLA-4 (ou qualquer outro anticorpo direcionado às vias co-reguladoras de células T).
• Condições médicas subjacentes que, na opinião do investigador, tornarão a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscurecerão a interpretação de toxicidade ou eventos adversos.
• Prisioneiros ou sujeitos que são encarcerados involuntariamente ou detidos compulsoriamente para tratamento psiquiátrico ou físico (p. doença infecciosa).
• (somente braço de relatlimabe) Troponina T (TnT) ou I (TnI) > 2 × LSN institucional. Indivíduos com níveis de TnT ou TnI entre > 1 a 2 × LSN serão permitidos se os níveis repetidos em 24 horas forem ≤1 x LSN. Se os níveis de TnT ou TnI forem > 1 a 2 × ULN dentro de 24 horas, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o BMS Medical Monitor ou pessoa designada. Quando os níveis repetidos dentro de 24 horas não estiverem disponíveis, um teste repetido deve ser realizado o mais rápido possível. Se os níveis repetidos de TnT ou TnI além de 24 horas forem < 2 x LSN, o indivíduo pode passar por uma avaliação cardíaca e ser considerado para tratamento, após uma discussão com o BMS Medical Monitor ou pessoa designada.
• (somente braço de relatlimabe) Os participantes não devem ter histórico de miocardite

• (Apenas braço do relatlimabe) Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

  • Infarto do miocárdio (IM) ou acidente vascular cerebral/ataque isquêmico transitório (AIT) nos 6 meses anteriores ao consentimento
  • Angina não controlada nos 3 meses anteriores ao consentimento
  • Qualquer história de arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação atrial mal controlada, fibrilação ventricular ou torsades de pointes)
  • Prolongamento do QTc > 480 mseg
  • História de outra doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva com classificação funcional III-IV da New York Heart Association [NYHA], pericardite, derrame pericárdico significativo, oclusão significativa de stent coronário, trombose venosa mal controlada, etc.)
  • Necessidade relacionada à doença cardiovascular de oxigênio suplementar diário
  • História de dois ou mais infartos do miocárdio OU dois ou mais procedimentos de revascularização coronária