Nivolumab +/- Relatlimab prima della chemioradioterapia con carcinoma gastro/esofageo II/III

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne di età ≥ 18 anni
• Carcinoma dell'esofago o della giunzione gastroesofagea (a cellule squamose o adenocarcinoma) istologicamente accertato (necessaria biopsia centrale).
• Malattia di stadio II/III secondo la stadiazione AJCC 7.0
• Imaging di base con scansione FDG-PET ed ecografia endoscopica entro 28 giorni prima della registrazione
• Performance status ECOG 0-1 (vedi Appendice B).
• Adeguato apporto orale/stato nutrizionale senza la necessità di alimentazione enterale o parenterale durante la chemioradioterapia o il periodo preoperatorio

• Adeguata funzione degli organi come segue:

  • Leucociti ≥ 2.000/mm3
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirubina (totale) entro i normali limiti istituzionali (ad eccezione dei soggetti con Sindrome di Gilbert che devono avere una bilirubina totale < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore del normale
  • PT tale che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia ≤ 1,5 (o un INR compreso nell'intervallo, solitamente compreso tra 2 e 3, se un paziente assume una dose stabile di warfarin terapeutico e un PTT ≤ limite superiore della norma
• Funzionalità cardiaca adeguata come definita da: nessuna evidenza di prolungamento PR o blocco AV all'elettrocardiogramma (ECG) al basale.
• Consultazione oncologica radioterapica entro 28 giorni per confermare che la malattia può essere inclusa nel campo della radioterapia e che i normali vincoli del tessuto possono essere soddisfatti.

• I soggetti devono avere un'adeguata funzionalità polmonare per consentire la resezione chirurgica determinata dai test di funzionalità polmonare pre-arruolamento per includere DLCO come segue:

  • DLCO≥70% del predetto OPPURE DLCO<70% ma ≥55% con un VO2 max ≥10L/min/kg (valutato mediante test da sforzo cardiopolmonare) o test del cammino di 6 minuti ≥500 metri
  • I soggetti con un DLCO <55% sono esclusi da questo studio.
  • I soggetti devono avere una saturazione di O2 al basale mediante pulsossimetria ≥ 92% sia a riposo che durante la deambulazione, senza ossigeno supplementare
• L'esofagogastrectomia verrà eseguita tramite una laparotomia e una toracotomia destra con asportazione en-bloc dei linfonodi perigastrici, celiaci, periesofagei e sottocarenali. La ricostruzione esofagogastrica verrà eseguita al di sopra del livello della giunzione azygo-cavale utilizzando un dispositivo di suturatrice EEA.
• Deve essere disponibile un blocco di paraffina fissato in formalina o un minimo di dieci sezioni di tessuto da 5 micron (vetrini) di campioni di biopsia tumorale per la valutazione del biomarcatore dal basale e ripetere l'EGD.
• Gli effetti di nivolumab sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini fertili sessualmente attivi devono utilizzare un efficace controllo delle nascite di barriera se i loro partner sono WOCBP per 7 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro due settimane dalla registrazione.
• Il paziente comprende il regime dello studio, i suoi requisiti, i rischi e i disagi ed è in grado e disposto a firmare il modulo di consenso informato. Prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata al protocollo che non faccia parte della normale cura del paziente, è necessario ottenere un modulo di consenso informato scritto volontario, firmato e datato, approvato dall'IRB/IEC in conformità con le linee guida normative e istituzionali. I soggetti devono essere in grado di segnalare eventi avversi, comprendere il programma di dosaggio del farmaco e l'uso di farmaci per controllare gli eventi avversi.
• (solo braccio Relatlimab) Valutazione della LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) con LVEF documentata ≥ 50% mediante TTE o MUGA (test preferito TTE) entro 6 mesi dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio

Criteri di esclusione:

• Il paziente ha una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• Tumori esofagei che si trovano nell'esofago medio o superiore, cioè che non coinvolgono l'esofago distale o la giunzione GE.
• Tumori la cui estremità prossimale è più alta del livello della carena
• Coinvolgimento comprovato dalla biopsia dei linfonodi sopraclavicolari
• I tumori non devono estendersi per 5 cm o più nello stomaco
• - Il paziente ha una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi di steroidi surrenalici sostitutivi sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• I soggetti con precedenti tumori maligni (eccetto tumori cutanei diversi dal melanoma, tumori/displasia in situ della vescica, dello stomaco, della mammella, del colon o del collo dell'utero) sono esclusi a meno che non sia stata ottenuta una remissione completa almeno 1 anno prima dell'ingresso nello studio e nessuna terapia aggiuntiva (diversa da terapia ormonale adiuvante per il carcinoma mammario) è richiesta o si prevede che sarà richiesta durante il periodo di studio.
• I soggetti con metastasi cerebrali sono esclusi da questo studio e tutti i pazienti devono essere sottoposti a imaging cerebrale (RM cerebrale o TC cerebrale con contrasto) prima dell'arruolamento.
• Soggetti con una storia di malattia polmonare interstiziale.
• Infezione sistemica attiva che richiede terapia, test positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C.
• Anamnesi positiva nota o test positivo per virus dell'immunodeficienza umana o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
• Storia di allergia per studiare i componenti della droga.
• Donne in gravidanza o allattamento.
• WOBP e Uomini con partner femminili (WOCBP) che non sono disposti a usare la contraccezione.
• Terapia precedente con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 o anti-CTLA-4 (o qualsiasi altro anticorpo mirato alle vie di co-regolazione delle cellule T).
• Condizioni mediche sottostanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione della tossicità o degli eventi avversi.
• Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente o forzatamente detenuti per cure psichiatriche o fisiche (ad es. malattia infettiva) malattia.
• (solo braccio Relatlimab) Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × ULN istituzionale. I soggetti con livelli di TnT o TnI compresi tra > 1 e 2 × ULN saranno ammessi se i livelli ripetuti entro 24 ore sono ≤1 x ULN. Se i livelli di TnT o TnI sono da > 1 a 2 × ULN entro 24 ore, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il BMS Medical Monitor o designato. Quando i livelli ripetuti entro 24 ore non sono disponibili, ripetere il test il prima possibile. Se i livelli ripetuti di TnT o TnI oltre le 24 ore sono < 2 x ULN, il soggetto può sottoporsi a una valutazione cardiaca ed essere preso in considerazione per il trattamento, a seguito di una discussione con il BMS Medical Monitor o designato.
• (Solo braccio Relatlimab) I partecipanti non devono avere una storia di miocardite

• (Solo braccio Relatlimab) Malattie cardiovascolari non controllate o significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

  • Infarto miocardico (MI) o ictus/attacco ischemico transitorio (TIA) nei 6 mesi precedenti il ​​consenso
  • Angina incontrollata nei 3 mesi precedenti il ​​consenso
  • Qualsiasi storia di aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale scarsamente controllata, fibrillazione ventricolare o torsioni di punta)
  • Prolungamento dell'intervallo QTc > 480 msec
  • Storia di altre malattie cardiovascolari clinicamente significative (ad es. cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia con classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association [NYHA], pericardite, versamento pericardico significativo, occlusione significativa dello stent coronarico, trombosi venosa scarsamente controllata ecc.)
  • Fabbisogno correlato a malattie cardiovascolari di ossigeno supplementare giornaliero
  • Storia di due o più IM O due o più procedure di rivascolarizzazione coronarica