Nivolumab +/- Relatlimab vor Radiochemotherapie bei Magen-/Ösophaguskarzinom II/III

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
• Histologisch nachgewiesener (Plattenepithel- oder Adenokarzinom) Ösophagus- oder gastroösophagealer Übergangskrebs (Stanzbiopsie erforderlich).
• Krankheit im Stadium II/III gemäß AJCC-Stadium 7.0
• Baseline-Bildgebung mit FDG-PET-Scan und endoskopischem Ultraschall innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang B).
• Angemessene orale Aufnahme/Ernährungsstatus ohne die Notwendigkeit einer enteralen oder parenteralen Ernährung während der Radiochemotherapie oder der präoperativen Phase

• Angemessene Organfunktion wie folgt:

  • Leukozyten ≥ 2.000/mm3
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubin (gesamt) innerhalb normaler institutioneller Grenzen (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dL haben müssen)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts
  • PT so, dass die international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 ist (oder eine INR im Bereich, normalerweise zwischen 2 und 3, wenn ein Patient eine stabile Dosis von therapeutischem Warfarin erhält und eine PTT ≤ Obergrenze des Normalwerts ist
• Angemessene Herzfunktion wie definiert durch: kein Hinweis auf PR-Verlängerung oder AV-Block im Elektrokardiogramm (EKG) zu Studienbeginn.
• Radioonkologische Beratung innerhalb von 28 Tagen, um zu bestätigen, dass die Krankheit in den Bereich der Strahlentherapie einbezogen werden kann und dass normale Gewebebeschränkungen erfüllt werden können.

• Die Probanden müssen über eine ausreichende Lungenfunktion verfügen, um eine chirurgische Resektion zu ermöglichen, die durch Lungenfunktionstests vor der Aufnahme bestimmt wird, um DLCO wie folgt einzuschließen:

  • DLCO ≥ 70 % des Sollwerts ODER DLCO < 70 %, aber ≥ 55 % mit einem VO2 max ≥ 10 l/min/kg (bewertet durch kardiopulmonale Belastungstests) oder 6-Minuten-Gehtest ≥ 500 Meter
  • Probanden mit einem DLCO < 55 % sind von dieser Studie ausgeschlossen.
  • Die Probanden müssen eine Ausgangs-O2-Sättigung durch Pulsoximetrie haben, die sowohl im Ruhezustand als auch beim Gehen ohne zusätzlichen Sauerstoff ≥ 92 % beträgt
• Ösophagogastrektomien werden über eine Laparotomie und eine rechte Thorakotomie mit En-bloc-Entfernung von perigastrischen, Zöliakie-, perösophagealen und subkarinalen Lymphknoten durchgeführt. Die Rekonstruktion des ösophagogastrischen Magens wird über dem Niveau des azygo-cavalen Übergangs mit einem EEA-Klammergerät durchgeführt.
• Entweder ein formalinfixierter Paraffinblock oder mindestens zehn 5-Mikron-Gewebeschnitte (Objektträger) einer Tumorbiopsieprobe müssen für die Biomarker-Evaluierung ab Baseline und Wiederholung der EGD verfügbar sein.
• Die Auswirkungen von Nivolumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 5 Monate nach der letzten Dosis einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen von Nivolumab. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Sexuell aktive, fruchtbare Männer müssen für 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis eine wirksame Barriere-Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind. WOCBP muss innerhalb von zwei Wochen nach der Registrierung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.
• Der Patient versteht das Studienschema, seine Anforderungen, Risiken und Unannehmlichkeiten und ist in der Lage und bereit, die Einverständniserklärung zu unterschreiben. Vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind, muss eine freiwillig unterzeichnete und datierte, vom IRB/IEC genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien eingeholt werden. Die Probanden müssen in der Lage sein, UEs zu melden, den Medikamentendosierungsplan und die Verwendung von Medikamenten zur Kontrolle von UEs zu verstehen.
• (nur Relatlimab-Arm) LVEF-Beurteilung (linksventrikuläre Ejektionsfraktion) mit dokumentierter LVEF ≥ 50 % entweder durch TTE oder MUGA (TTE-bevorzugter Test) innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur einen Hormonersatz erfordert, oder Erkrankungen, die ohne einen externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Ösophagustumoren, die sich in der Mitte der Speiseröhre oder höher befinden, d. h. nicht den distalen Ösophagus oder den GE-Übergang betreffen.
• Tumoren, deren proximales Ende höher ist als das Niveau der Carina
• Bioptisch nachgewiesene Beteiligung supraklavikulärer Lymphknoten
• Tumore dürfen nicht 5 cm oder mehr in den Magen hineinragen
• Der Patient hat einen Zustand, der innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Steroiddosen als Nebennierenersatz sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Blasen-, Magen-, Brust-, Dickdarm- oder Gebärmutterhalskrebs/Dysplasie) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 1 Jahr vor Studieneintritt erreicht und keine zusätzliche Therapie (außer adjuvante Hormontherapie bei Brustkrebs) während des Studienzeitraums erforderlich ist oder voraussichtlich erforderlich sein wird.
• Patienten mit Hirnmetastasen sind von dieser Studie ausgeschlossen und alle Patienten sollten sich vor der Aufnahme einer Bildgebung des Gehirns (entweder MRT-Gehirn oder CT-Gehirn mit Kontrastmittel) unterziehen.
• Probanden mit einer Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung.
• Aktive therapiebedürftige systemische Infektion, positive Tests auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA).
• Bekannte positive Anamnese oder positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus oder Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).
• Geschichte der Allergie, um Arzneimittelkomponenten zu untersuchen.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• WOBP und Männer mit weiblichen Partnern (WOCBP), die nicht bereit sind, Verhütungsmittel zu verwenden.
• Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PDL-2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (oder einem anderen Antikörper, der auf T-Zell-Koregulationswege abzielt).
• Zugrunde liegende Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Toxizität oder unerwünschten Ereignissen verschleiern.
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit.
• (nur Relatlimab-Arm) Troponin T (TnT) oder I (TnI) > 2 × institutioneller ULN. Probanden mit TnT- oder TnI-Werten zwischen > 1 bis 2 × ULN sind zulässig, wenn Wiederholungswerte innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 × ULN sind. Wenn die TnT- oder TnI-Spiegel innerhalb von 24 Stunden > 1 bis 2 × ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem BMS Medical Monitor oder einem Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Wiederholungsspiegel innerhalb von 24 Stunden nicht verfügbar sind, sollte so schnell wie möglich ein Wiederholungstest durchgeführt werden. Wenn die TnT- oder TnI-Wiederholungswerte über 24 Stunden hinaus < 2 x ULN sind, kann der Proband nach einem Gespräch mit dem BMS Medical Monitor oder einem Beauftragten einer kardiologischen Untersuchung unterzogen und für eine Behandlung in Betracht gezogen werden.
• (Nur Relatlimab-Arm) Die Teilnehmer dürfen keine Myokarditis in der Vorgeschichte haben

• (nur Relatlimab-Arm) Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

  • Myokardinfarkt (MI) oder Schlaganfall/transiente ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor Einwilligung
  • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Einwilligung
  • Klinisch signifikante Arrhythmien in der Vorgeschichte (wie ventrikuläre Tachykardie, schlecht kontrolliertes Vorhofflimmern, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes)
  • QTc-Verlängerung > 480 ms
  • Anamnese anderer klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen (z. B. Kardiomyopathie, dekompensierte Herzinsuffizienz mit Funktionsklassifizierung III-IV der New York Heart Association [NYHA], Perikarditis, signifikanter Perikarderguss, signifikanter Koronarstentverschluss, schlecht kontrollierte Venenthrombose usw.)
  • Durch kardiovaskuläre Erkrankungen bedingter Bedarf an täglichem zusätzlichem Sauerstoff
  • Vorgeschichte von zwei oder mehr MIs ODER zwei oder mehr koronare Revaskularisationsverfahren