Nivolumab +/- Relatlimab før kemoradiation med II/III gastro/øsofaguscancer

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 år
• Histologisk dokumenteret (pladecelle- eller adenokarcinom) kræft i spiserøret eller gastroøsofageal overgang (kernebiopsi påkrævet).
• Stadie II/III sygdom i henhold til AJCC stadieinddeling 7.0
• Baseline-billeddannelse med FDG-PET-scanning og endoskopisk ultralyd inden for 28 dage før registrering
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (se appendiks B).
• Tilstrækkelig oral indtagelse/ernæringsstatus uden behov for enteral eller parenteral ernæring under kemoradiation eller præoperativ periode

• Tilstrækkelig organfunktion som følger:

  • Leukocytter ≥ 2.000/mm3
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirubin (totalt) inden for normale institutionelle grænser (undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som skal have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 gange den øvre grænse for normalen
  • PT således, at international normalized ratio (INR) er ≤ 1,5 (eller en INR inden for området, sædvanligvis mellem 2 og 3, hvis en patient er på en stabil dosis af terapeutisk warfarin og en PTT ≤ øvre normalgrænse
• Tilstrækkelig hjertefunktion som defineret ved: ingen tegn på PR-forlængelse eller AV-blokering på baseline elektrokardiogram (EKG).
• Stråleonkologisk konsultation inden for 28 dage for at bekræfte, at sygdom kan omfattes af stråleterapiområdet, og at normale vævsbegrænsninger kan opfyldes.

• Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig lungefunktion til at tillade kirurgisk resektion bestemt ved præ-tilmelding lungefunktionstests til at inkludere DLCO som følger:

  • DLCO≥70% forudsagt ELLER DLCO<70% men ≥55% med en VO2 max ≥10L/min/kg (vurderet ved hjerte-lunge-anstrengelsestest) eller 6 minutters gangtest ≥500 meter
  • Forsøgspersoner med en DLCO <55% er udelukket fra denne undersøgelse.
  • Forsøgspersoner skal have en baseline O2-mætning ved pulsoximetri, der er ≥ 92 % både i hvile og under gang, uden supplerende ilt
• Esophagogastrectomies vil blive udført via en laparotomi og en højre torakotomi med en-blok fjernelse af perigastriske, cøliaki, periesophageale og subkarinale lymfeknuder. Esophagogastrisk rekonstruktion vil blive udført over niveauet af azygo-caval-forbindelsen ved hjælp af en EEA-hæfteanordning.
• Enten en formalinfikseret paraffinblok eller mindst ti 5-mikron vævssnit (slides) af tumorbiopsiprøve skal være tilgængelig for biomarkørevaluering fra baseline og gentagen EGD.
• Effekten af ​​nivolumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode for prævention; abstinens) før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i 5 måneder efter den sidste dosis af nivolumab. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Seksuelt aktive fertile mænd skal bruge effektiv barriereprævention, hvis deres partnere er WOCBP i 7 måneder efter den sidste dosis nivolumab. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for to uger efter registrering.
• Patienten forstår undersøgelsesregimet, dets krav, risici og ubehag og er i stand til og villig til at underskrive den informerede samtykkeerklæring. Frivillig underskrevet og dateret IRB/IEC godkendt skriftlig informeret samtykkeformular i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal patientbehandling. Forsøgspersoner skal være kompetente til at rapportere AE'er, forstå lægemiddeldoseringsplanen og brug af medicin til at kontrollere AE'er.
• (kun Relatlimab-arm) LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction) vurdering med dokumenteret LVEF ≥ 50 % ved enten TTE eller MUGA (TTE foretrukken test) inden for 6 måneder fra første undersøgelses lægemiddeladministration

Ekskluderingskriterier:

• Patienten har aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, som kun kræver hormonudskiftning, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
• Spiserørtumorer, der er placeret i midten af ​​spiserøret eller højere, dvs. ikke involverer distal spiserør eller GE-junction.
• Tumorer, hvis proksimale ende er højere end carinaniveauet
• Biopsi bevist involvering af supraclavikulære lymfeknuder
• Tumorer må ikke strække sig 5 cm eller mere ind i maven
• Patienten har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter første dosis. Inhalerede eller topikale steroider og adrenal erstatningssteroiddoser er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Forsøgspersoner med tidligere maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ blære-, mave-, bryst-, tyktarms- eller livmoderhalskræft/dysplasi) er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 1 år før studiestart og ingen yderligere behandling (udover adjuverende hormonbehandling til brystkræft) er påkrævet eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden.
• Forsøgspersoner med hjernemetastaser er udelukket fra denne undersøgelse, og alle patienter bør have hjernebilleddannelse (enten MR-hjerne eller CT-hjerne med kontrast) før indskrivning.
• Forsøgspersoner med en historie med interstitiel lungesygdom.
• Aktiv systemisk infektion, der kræver behandling, positive tests for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C ribonukleinsyre (RNA).
• Kendt positiv historie eller positiv test for Human Immundefekt Virus eller Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS).
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
• Kvinder, der er gravide eller ammer.
• WOBP og Mænd med kvindelige partnere (WOCBP), der ikke er villige til at bruge prævention.
• Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PDL-2- eller anti-CTLA-4-antistof (eller et hvilket som helst andet antistof, der målretter mod T-celle co-regulerende veje).
• Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet farlig eller sløre fortolkningen af ​​toksicitet eller uønskede hændelser.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet eller tvangsfængslet til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk person (f. infektionssygdom) sygdom.
• (Kun Relatlimab-arm) Troponin T (TnT) eller I (TnI) > 2 × institutionel ULN. Forsøgspersoner med TnT- eller TnI-niveauer mellem > 1 til 2 × ULN vil være tilladt, hvis gentagne niveauer inden for 24 timer er ≤1 x ULN. Hvis TnT- eller TnI-niveauer er > 1 til 2 × ULN inden for 24 timer, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og komme i betragtning til behandling efter en diskussion med BMS Medical Monitor eller udpeget. Når gentagne niveauer inden for 24 timer ikke er tilgængelige, bør en gentagelsestest udføres så hurtigt som muligt. Hvis gentagne TnT- eller TnI-niveauer ud over 24 timer er < 2 x ULN, kan forsøgspersonen gennemgå en hjerteevaluering og overvejes til behandling efter en diskussion med BMS Medical Monitor eller udpeget.
• (Kun Relatlimab-armen) Deltagerne må ikke have en historie med myocarditis

• (Kun Relatlimab-armen) Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

  • Myokardieinfarkt (MI) eller slagtilfælde/forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for de 6 måneder forud for samtykke
  • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før samtykke
  • Enhver historie med klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, dårligt kontrolleret atrieflimren, ventrikulær fibrillering eller torsades de pointes)
  • QTc forlængelse > 480 msek
  • Anamnese med anden klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom (dvs. kardiomyopati, kongestiv hjerteinsufficiens med New York Heart Association [NYHA] funktionel klassifikation III-IV, pericarditis, signifikant perikardiel effusion, signifikant koronar stentokklusion, dårligt kontrolleret venøs trombose osv.)
  • Kardiovaskulær sygdomsrelateret behov for daglig supplerende ilt
  • Anamnese med to eller flere MI'er ELLER to eller flere koronare revaskulariseringsprocedurer