Nivolumab +/- Relatlimab před chemoradiací s II/III rakovinou žaludku/jícnu

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let
• Histologicky prokázaná (skvamocelulární nebo adenokarcinom) karcinom jícnu nebo gastroezofageální junkce (nutná biopsie jádra).
• Stádium II/III onemocnění podle AJCC staging 7,0
• Základní zobrazení s FDG-PET skenem a endoskopickým ultrazvukem do 28 dnů před registrací
• Stav výkonu ECOG 0-1 (viz Příloha B).
• Adekvátní perorální příjem/výživový stav bez nutnosti enterální nebo parenterální výživy během chemoradiace nebo předoperačního období

• Přiměřená funkce orgánů takto:

  • Leukocyty ≥ 2 000/mm3
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubin (celkový) v rámci normálních ústavních limitů (kromě subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
  • AST (SGOT), ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5násobek horní hranice normálu
  • PT takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je ≤ 1,5 (nebo INR v rozmezí, obvykle mezi 2 a 3, pokud je pacient na stabilní dávce terapeutického warfarinu a PTT ≤ horní hranice normálu
• Adekvátní srdeční funkce definovaná: žádný důkaz prodloužení PR nebo AV blok na základním elektrokardiogramu (EKG).
• Konzultace radiační onkologie do 28 dnů k potvrzení, že onemocnění může být zahrnuto do oblasti radioterapie a že mohou být splněna normální tkáňová omezení.

• Subjekty musí mít adekvátní plicní funkce, aby umožnily chirurgickou resekci stanovenou předregistračními plicními funkčními testy tak, aby zahrnovaly DLCO takto:

  • DLCO ≥ 70 % předpokládané NEBO DLCO < 70 % ale ≥ 55 % s VO2 max ≥ 10 l/min/kg (hodnoceno testem kardiopulmonální zátěže) nebo 6minutovým testem chůze ≥ 500 metrů
  • Subjekty s DLCO < 55 % jsou z této studie vyloučeny.
  • Subjekty musí mít základní saturaci O2 při pulzní oxymetrii, která je ≥ 92 % jak v klidu, tak při chůzi, bez doplňkového kyslíku
• Ezofagogastrektomie budou prováděny prostřednictvím laparotomie a pravé torakotomie s en-blokovým odstraněním perigastrických, celiakálních, perizofageálních a subkarinálních lymfatických uzlin. Ezofagogastrická rekonstrukce bude provedena nad úrovní azygokavální junkce pomocí EEA staplovacího zařízení.
• Pro hodnocení biomarkerů od výchozího stavu a opakování EGD musí být k dispozici buď parafínový blok fixovaný formalínem, nebo minimálně deset 5mikrometrových tkáňových řezů (sklíček) vzorku biopsie nádoru.
• Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední dávce souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence). nivolumabu. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Sexuálně aktivní plodní muži musí používat účinnou bariérovou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP po dobu 7 měsíců po poslední dávce nivolumabu. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do dvou týdnů od registrace.
• Pacient rozumí studijnímu režimu, jeho požadavkům, rizikům a nepohodlím a je schopen a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o pacienta, je nutné získat dobrovolně podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený IRB/IEC v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. Subjekty musí být kompetentní hlásit AE, rozumět schématu dávkování léku a užívání léků ke kontrole AE.
• (Pouze rameno Relatlimabu) Hodnocení LVEF (Ejekční frakce levé komory) s dokumentovanou LVEF ≥ 50 % buď pomocí TTE nebo MUGA (preferovaný test TTE) do 6 měsíců od prvního podání léku ve studii

Kritéria vyloučení:

• Pacient má aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Nádory jícnu, které se nacházejí ve střední části jícnu nebo výše, tj. nezahrnují distální jícen nebo GE junkci.
• Nádory, jejichž proximální konec je vyšší než úroveň kariny
• Biopsie prokázala postižení supraklavikulárních lymfatických uzlin
• Nádory nesmí zasahovat 5 cm nebo více do žaludku
• Pacient má stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů po první dávce. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky steroidů jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
• Jedinci s předchozími malignitami (kromě nemelanomových zhoubných nádorů kůže, in situ zhoubných nádorů močového měchýře, žaludku, prsu, tlustého střeva nebo děložního čípku/dysplazie) jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 1 rok před vstupem do studie a žádná další léčba (jiná než adjuvantní hormonální terapie rakoviny prsu) je vyžadována nebo se očekává, že bude během období studie vyžadována.
• Subjekty s mozkovými metastázami jsou z této studie vyloučeny a všichni pacienti by měli mít před zařazením zobrazení mozku (buď MRI mozku nebo CT mozku s kontrastem).
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění.
• Aktivní systémová infekce vyžadující terapii, pozitivní testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo ribonukleovou kyselinu (RNA) hepatitidy C.
• Známá pozitivní anamnéza nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• WOBP a Muži s partnerkami (WOCBP), kteří nejsou ochotni používat antikoncepci.
• Předchozí terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 nebo anti-CTLA-4 (nebo jakoukoli jinou protilátkou zacílenou na koregulační dráhy T buněk).
• Základní zdravotní stavy, které podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad toxicity nebo nežádoucích účinků.
• Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny nebo nuceně zadržovány za účelem psychiatrické nebo fyzické léčby (např. infekční nemoc) nemoc.
• (pouze rameno Relatlimabu) Troponin T (TnT) nebo I (TnI) > 2 × ústavní ULN. Subjekty s hladinami TnT nebo TnI mezi > 1 až 2 × ULN budou povoleny, pokud budou hladiny opakování během 24 hodin ≤ 1 x ULN. Jsou-li hladiny TnT nebo TnI > 1 až 2 × ULN do 24 hodin, může subjekt podstoupit kardiologické vyšetření a po projednání s BMS Medical Monitor nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba. Nejsou-li k dispozici opakované hladiny do 24 hodin, měl by být co nejdříve proveden opakovaný test. Pokud jsou opakované hladiny TnT nebo TnI po 24 hodinách < 2 x ULN, subjekt může podstoupit kardiologické vyšetření a po projednání s BMS Medical Monitor nebo pověřenou osobou může být zvážena léčba.
• (Pouze rameno Relatlimab) Účastníci nesmí mít v anamnéze myokarditidu

• (Pouze rameno Relatlimab) Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na kterékoli z následujících:

  • Infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (TIA) během 6 měsíců před udělením souhlasu
  • Nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před udělením souhlasu
  • Jakákoli anamnéza klinicky významných arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, špatně kontrolovaná fibrilace síní, komorová fibrilace nebo torsades de pointes)
  • Prodloužení QTc > 480 msec
  • Anamnéza jiného klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění (tj. kardiomyopatie, městnavé srdeční selhání s funkční klasifikací III-IV New York Heart Association [NYHA], perikarditida, významný perikardiální výpotek, významná okluze koronárního stentu, špatně kontrolovaná žilní trombóza atd.)
  • Požadavek na každodenní přísun kyslíku související s kardiovaskulárním onemocněním
  • Anamnéza dvou nebo více infarktů myokardu NEBO dvou nebo více koronárních revaskularizačních výkonů