Ниволумаб +/- Релатлимаб перед химиолучевой терапией при II/III раке желудка/пищевода

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет
• Гистологически доказанный (плоскоклеточный рак или аденокарцинома) рак пищевода или желудочно-пищеводного перехода (требуется биопсия ядра).
• Стадия II/III заболевания по классификации AJCC 7.0.
• Базовая визуализация с ФДГ-ПЭТ и эндоскопическим ультразвуковым исследованием в течение 28 дней до регистрации
• Состояние производительности ECOG 0-1 (см. Приложение B).
• Адекватный пероральный прием/пищевой статус без необходимости энтерального или парентерального питания во время химиолучевого или предоперационного периода

• Адекватная функция органа выглядит следующим образом:

  • Лейкоциты ≥ 2000/мм3
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм3
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Креатинин ≤ 2,0 мг/дл
  • Билирубин (общий) в пределах нормы учреждения (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть < 3,0 мг/дл)
  • АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы
  • ПВ таким образом, что международное нормализованное отношение (МНО) составляет ≤ 1,5 (или МНО в пределах диапазона, обычно от 2 до 3, если пациент находится на стабильной дозе терапевтического варфарина, а ЧТВ ≤ верхней границы нормы)
• Адекватная сердечная функция определяется отсутствием признаков удлинения PR или AV-блокады на исходной электрокардиограмме (ЭКГ).
• Консультация радиационной онкологии в течение 28 дней, чтобы подтвердить, что заболевание может быть охвачено лучевой терапией и что могут быть соблюдены ограничения нормальных тканей.

• Субъекты должны иметь адекватную функцию легких, чтобы разрешить хирургическую резекцию, определяемую тестами функции легких перед зачислением, включающими DLCO следующим образом:

  • DLCO ≥ 70 % от должного ИЛИ DLCO < 70 %, но ≥ 55 % с VO2 max ≥ 10 л / мин / кг (оценивается с помощью кардиопульмонального нагрузочного теста) или теста 6-минутной ходьбы ≥ 500 метров.
  • Субъекты с DLCO<55% исключены из этого исследования.
  • Субъекты должны иметь базовое насыщение O2 по данным пульсоксиметрии, которое составляет ≥ 92% как в состоянии покоя, так и во время ходьбы, без дополнительного кислорода.
• Эзофагогастрэктомия будет выполнена через лапаротомию и правостороннюю торакотомию с удалением единым блоком перигастральных, чревных, околопищеводных и субкаринальных лимфатических узлов. Эзофагогастральная реконструкция будет выполняться выше уровня азиго-кавального перехода с помощью сшивающего устройства EEA.
• Либо парафиновый блок, фиксированный формалином, либо не менее десяти 5-микронных срезов ткани (слайдов) образца биопсии опухоли должны быть доступны для оценки биомаркеров от исходного уровня и повторной ЭГДС.
• Влияние ниволумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последней дозы. ниволумаба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Сексуально активные фертильные мужчины должны использовать эффективные барьерные противозачаточные средства, если их партнеры находятся в состоянии WOCBP в течение 7 месяцев после последней дозы ниволумаба. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение двух недель после регистрации.
• Пациент понимает режим исследования, его требования, риски и неудобства и может и желает подписать форму информированного согласия. Перед выполнением любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за пациентом, необходимо получить добровольно подписанную и датированную письменную форму информированного согласия IRB/IEC в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Субъекты должны быть компетентны сообщать о НЯ, понимать график дозирования лекарств и использование лекарств для контроля НЯ.
• (Только группа Relatlimab) Оценка ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) с документально подтвержденной ФВ ЛЖ ≥ 50% по ТТЭ или MUGA (предпочтительный ТТЭ тест) в течение 6 месяцев после первого введения исследуемого препарата

Критерий исключения:

• У пациента есть активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного тиреоидита, требующим только заместительной гормональной терапии, или состояниями, рецидив которых не ожидается в отсутствие внешнего триггера.
• Опухоли пищевода, расположенные в средней части пищевода или выше, т. е. не затрагивающие дистальный отдел пищевода или желудочно-кишечный переход.
• Опухоли, проксимальный конец которых выше уровня киля
• Вовлечение надключичных лимфатических узлов, подтвержденное биопсией
• Опухоли не должны проникать в желудок на 5 см и более.
• У пациента есть состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после первой дозы. Ингаляционные или местные стероиды и дозы стероидов для замены надпочечников разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Субъекты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, in situ рака мочевого пузыря, желудка, молочной железы, толстой кишки или рака шейки матки/дисплазии) исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 1 год до включения в исследование и не проводилась дополнительная терапия (кроме адъювантная гормональная терапия рака молочной железы) требуется или предполагается, что она потребуется в течение периода исследования.
• Субъекты с метастазами в головной мозг исключаются из этого исследования, и все пациенты должны пройти визуализацию головного мозга (либо МРТ головного мозга, либо КТ головного мозга с контрастом) до включения в исследование.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
• Активная системная инфекция, требующая терапии, положительные тесты на поверхностный антиген гепатита В или рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С.
• Известный положительный анамнез или положительный тест на вирус иммунодефицита человека или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Аллергия в анамнезе на изучение компонентов препарата.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• WOBP и мужчины с партнершами-женщинами (WOCBP), которые не желают использовать контрацепцию.
• Предшествующая терапия антителами анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PDL-2 или анти-CTLA-4 (или любым другим антителом, воздействующим на ко-регуляторные пути Т-клеток).
• Основные медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, сделают введение исследуемого препарата опасным или затруднят интерпретацию токсичности или нежелательных явлений.
• Заключенные или субъекты, которые недобровольно заключены в тюрьму или принудительно задержаны для лечения либо психиатрического, либо физического (например, инфекционное заболевание) болезнь.
• (Только группа Relatlimab) Тропонин T (TnT) или I (TnI) > 2 × ВГН учреждения. Субъекты с уровнями TnT или TnI от > 1 до 2 × ULN будут разрешены, если повторные уровни в течение 24 часов составляют ≤1 × ULN. Если уровни TnT или TnI превышают от 1 до 2 × ULN в течение 24 часов, субъект может пройти кардиологическое обследование и рассмотреть возможность лечения после обсуждения с медицинским монитором BMS или уполномоченным лицом. Если повторные уровни в течение 24 часов недоступны, повторный тест следует провести как можно скорее. Если повторные уровни TnT или TnI за пределами 24 часов < 2 x ULN, субъект может пройти кардиологическую оценку и рассматриваться для лечения после обсуждения с медицинским монитором BMS или назначенным лицом.
• (только группа Релатлимаб) Участники не должны иметь в анамнезе миокардита

• (Только группа Relatlimab) Неконтролируемое или серьезное сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • Инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 6 месяцев до согласия
  • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до согласия
  • Любая история клинически значимых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, плохо контролируемая фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
  • Удлинение интервала QTc > 480 мс
  • Другие клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (например, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность по функциональной классификации III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA], перикардит, значительный перикардиальный выпот, значительная окклюзия коронарного стента, плохо контролируемый венозный тромбоз и т. д.)
  • Потребность в ежедневном дополнительном кислороде, связанная с сердечно-сосудистыми заболеваниями
  • Два или более ИМ в анамнезе ИЛИ две или более процедуры реваскуляризации коронарных артерий