Nivolumab +/- Relatlimab antes de la quimiorradiación con cáncer gastroesofágico II/III

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres de ≥ 18 años
• Cáncer de esófago o de unión gastroesofágica comprobado histológicamente (células escamosas o adenocarcinoma) (se requiere biopsia central).
• Enfermedad en estadio II/III según el estadio 7.0 del AJCC
• Imágenes de referencia con exploración FDG-PET y ecografía endoscópica dentro de los 28 días anteriores al registro
• Estado funcional ECOG 0-1 (ver Apéndice B).
• Ingesta oral adecuada/estado nutricional sin necesidad de alimentación enteral o parenteral durante la quimiorradiación o el período preoperatorio

• Función adecuada del órgano de la siguiente manera:

  • Leucocitos ≥ 2.000/mm3
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Creatinina ≤ 2,0 mg/dL
  • Bilirrubina (total) dentro de los límites institucionales normales (excepto sujetos con Síndrome de Gilbert que deben tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior de lo normal
  • TP tal que el índice internacional normalizado (INR) es ≤ 1,5 (o un INR dentro del rango, generalmente entre 2 y 3, si un paciente está en una dosis estable de warfarina terapéutica y un PTT ≤ límite superior de lo normal
• Función cardíaca adecuada definida por: sin evidencia de prolongación de PR o bloqueo AV en el electrocardiograma (ECG) inicial.
• Consulta de oncología radioterápica en un plazo de 28 días para confirmar que la enfermedad se puede incluir en el campo de la radioterapia y que se pueden cumplir las limitaciones del tejido normal.

• Los sujetos deben tener una función pulmonar adecuada para permitir la resección quirúrgica determinada por las pruebas de función pulmonar previas a la inscripción para incluir DLCO de la siguiente manera:

  • DLCO≥70 % del valor teórico O DLCO<70 % pero ≥55 % con un VO2 máx. ≥10 l/min/kg (evaluado mediante prueba de ejercicio cardiopulmonar) o prueba de caminata de 6 minutos ≥500 metros
  • Los sujetos con una DLCO<55 % están excluidos de este estudio.
  • Los sujetos deben tener una saturación de O2 inicial por oximetría de pulso que sea ≥ 92 % tanto en reposo como mientras caminan, sin oxígeno suplementario
• Las esofagogastrectomías se realizarán mediante una laparotomía y una toracotomía derecha con extirpación en bloque de los ganglios linfáticos perigástricos, celíacos, periesofágicos y subcarinales. La reconstrucción esofagogástrica se realizará por encima del nivel de la unión acigo-cava utilizando un dispositivo de engrapado EEA.
• Debe estar disponible un bloque de parafina fijado con formalina o un mínimo de diez secciones de tejido de 5 micras (portaobjetos) de muestra de biopsia tumoral para la evaluación de biomarcadores desde el inicio y repetir la EGD.
• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante los 5 meses posteriores a la última dosis. de nivolumab. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres fértiles sexualmente activos deben usar un método anticonceptivo de barrera eficaz si sus parejas tienen WOCBP durante 7 meses después de la última dosis de nivolumab. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las dos semanas posteriores al registro.
• El paciente comprende el régimen del estudio, sus requisitos, riesgos e incomodidades y puede y está dispuesto a firmar el formulario de consentimiento informado. Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del paciente, se debe obtener un formulario de consentimiento informado por escrito voluntario, firmado y fechado, aprobado por el IRB/IEC de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Los sujetos deben ser competentes para informar EA, comprender el programa de dosificación del fármaco y el uso de medicamentos para controlar los EA.
• (Solo brazo de relatlimab) Evaluación de FEVI (Fracción de eyección del ventrículo izquierdo) con FEVI documentada ≥ 50 % mediante TTE o MUGA (prueba preferida de TTE) dentro de los 6 meses desde la primera administración del fármaco del estudio

Criterio de exclusión:

• El paciente tiene una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a tiroiditis autoinmune que solo requieren reemplazo hormonal o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Tumores esofágicos que están ubicados en el esófago medio o superior, es decir, que no involucran el esófago distal o la unión GE.
• Tumores cuyo extremo proximal está más alto que el nivel de la carina
• Compromiso comprobado por biopsia de los ganglios linfáticos supraclaviculares
• Los tumores no deben extenderse 5 cm o más en el estómago.
• El paciente tiene una afección que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Los sujetos con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma, cáncer/displasia in situ de vejiga, gástrico, mama, colon o cuello uterino) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 1 año antes del ingreso al estudio y sin terapia adicional (aparte de terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama) se requiere o se anticipa que se requerirá durante el período de estudio.
• Los sujetos con metástasis cerebrales están excluidos de este estudio y todos los pacientes deben someterse a imágenes cerebrales (ya sea una resonancia magnética del cerebro o una tomografía computarizada del cerebro con contraste) antes de la inscripción.
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
• Infección sistémica activa que requiere terapia, pruebas positivas para antígeno de superficie de hepatitis B o ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C.
• Historial positivo conocido o prueba positiva para el Virus de Inmunodeficiencia Humana o el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• WOBP y Hombres con parejas femeninas (WOCBP) que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos.
• Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PDL-2 o anti-CTLA-4 (o cualquier otro anticuerpo dirigido a vías correguladoras de células T).
• Afecciones médicas subyacentes que, en opinión del investigador, harán que la administración del fármaco del estudio sea peligrosa u oscurezcan la interpretación de la toxicidad o los eventos adversos.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente o detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento, ya sea psiquiátrico o físico (p. enfermedad infecciosa) enfermedad.
• (Solo brazo de relatlimab) Troponina T (TnT) o I (TnI) > 2 × LSN institucional. Se permitirán sujetos con niveles de TnT o TnI entre > 1 y 2 × ULN si los niveles repetidos dentro de las 24 horas son ≤1 x ULN. Si los niveles de TnT o TnI son > 1 a 2 × ULN dentro de las 24 horas, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el monitor médico de BMS o la persona designada. Cuando los niveles repetidos dentro de las 24 horas no están disponibles, se debe realizar una prueba repetida lo antes posible. Si los niveles repetidos de TnT o TnI más allá de las 24 horas son < 2 x ULN, el sujeto puede someterse a una evaluación cardíaca y ser considerado para el tratamiento, luego de una discusión con el monitor médico de BMS o la persona designada.
• (Solo brazo de relatlimab) Los participantes no deben tener antecedentes de miocarditis

• (Solo brazo de relatlimab) Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio (IM) o accidente cerebrovascular/ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses anteriores al consentimiento
  • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al consentimiento
  • Cualquier antecedente de arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación auricular mal controlada, fibrilación ventricular o torsades de pointes)
  • Prolongación QTc > 480 ms
  • Antecedentes de otra enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association [NYHA], pericarditis, derrame pericárdico significativo, oclusión significativa del stent coronario, trombosis venosa mal controlada, etc.)
  • Requerimiento diario de oxígeno suplementario relacionado con enfermedades cardiovasculares
  • Antecedentes de dos o más infartos de miocardio O dos o más procedimientos de revascularización coronaria