Niwolumab +/- Relatlimab przed chemioradioterapią z rakiem żołądka/przełyku II/III

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Potwierdzony histologicznie (rak płaskonabłonkowy lub gruczolakorak) przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego (wymagana biopsja rdzeniowa).
• Choroba w stadium II/III według stopnia zaawansowania AJCC 7,0
• Wyjściowe obrazowanie za pomocą skanu FDG-PET i ultrasonografii endoskopowej w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Stan sprawności ECOG 0-1 (patrz Załącznik B).
• Odpowiednie spożycie doustne/stan odżywienia bez konieczności żywienia dojelitowego lub pozajelitowego podczas chemioradioterapii lub w okresie przedoperacyjnym

• Odpowiednia funkcja narządów w następujący sposób:

  • Leukocyty ≥ 2000/mm3
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm3
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Kreatynina ≤ 2,0 mg/dl
  • Bilirubina (całkowita) w granicach normy obowiązującej w danej placówce (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi wynosić < 3,0 mg/dl)
  • AST(SGOT), ALT(SGPT) i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy
  • PT takie, że międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) wynosi ≤ 1,5 (lub INR mieści się w zakresie, zwykle między 2 a 3, jeśli pacjent przyjmuje stabilną dawkę terapeutycznej warfaryny i PTT ≤ górna granica normy
• Właściwa czynność serca zdefiniowana jako: brak dowodów na wydłużenie PR lub blok AV w wyjściowym elektrokardiogramie (EKG).
• Konsultacja radiologa onkologa w ciągu 28 dni w celu potwierdzenia, że ​​choroba może być objęta radioterapią i że można spełnić ograniczenia normalnej tkanki.

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność płuc, aby umożliwić resekcję chirurgiczną określoną na podstawie testów czynności płuc przed włączeniem obejmujących DLCO w następujący sposób:

  • DLCO≥70% wartości należnej LUB DLCO<70%, ale ≥55% przy VO2 max ≥10 l/min/kg (oceniane za pomocą testu wysiłkowego krążeniowo-oddechowego) lub 6-minutowy test marszu ≥500 metrów
  • Pacjenci z DLCO <55% są wykluczeni z tego badania.
  • Osoby badane muszą mieć wyjściowe nasycenie tlenem mierzone pulsoksymetrem, które wynosi ≥ 92% zarówno w spoczynku, jak i podczas chodzenia, bez dodatkowego tlenu
• Ezofagogastrektomia zostanie przeprowadzona poprzez laparotomię i prawą torakotomię z całkowitym usunięciem węzłów chłonnych okołożołądkowych, trzewnych, okołoprzełykowych i podotrzewnowych. Rekonstrukcja przełykowo-żołądkowa zostanie przeprowadzona powyżej poziomu połączenia azygo-caval z użyciem staplera EEA.
• Do oceny biomarkerów od punktu początkowego i powtórnego EGD musi być dostępny bloczek parafinowy utrwalony w formalinie lub co najmniej dziesięć 5-mikronowych skrawków (szkiełek) próbki biopsji guza.
• Wpływ niwolumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Aktywni seksualnie, płodni mężczyźni muszą stosować skuteczną mechaniczną antykoncepcję, jeśli ich partnerki są WOCBP przez 7 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu dwóch tygodni od rejestracji.
• Pacjent rozumie schemat badania, jego wymagania, ryzyko i dyskomfort oraz jest w stanie i chce podpisać formularz świadomej zgody. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad pacjentem, należy uzyskać dobrowolnie podpisany i opatrzony datą formularz świadomej zgody, zatwierdzony przez IRB/IEC, zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Uczestnicy muszą być kompetentni, aby zgłaszać zdarzenia niepożądane, rozumieć schemat dawkowania leków i stosowanie leków w celu kontrolowania zdarzeń niepożądanych.
• (Tylko ramię z relatlimabem) Ocena LVEF (frakcja wyrzutowa lewej komory) z udokumentowaną LVEF ≥ 50% za pomocą TTE lub MUGA (preferowany test TTE) w ciągu 6 miesięcy od pierwszego podania badanego leku

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent ma czynną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Guzy przełyku zlokalizowane w środkowej części przełyku lub wyżej, tj. nie obejmujące dystalnej części przełyku ani połączenia GE.
• Guzy, których proksymalny koniec jest wyższy niż poziom ostrogi
• Biopsja udowodniła zajęcie nadobojczykowych węzłów chłonnych
• Guzy nie mogą sięgać do żołądka na głębokość 5 cm lub więcej
• Stan pacjenta wymaga ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki. Wziewne lub miejscowe steroidy i dawki steroidów zastępujących nadnercza są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, piersi, okrężnicy lub szyjki macicy/dysplazji) są wykluczeni, chyba że osiągnięto całkowitą remisję co najmniej 1 rok przed włączeniem do badania i nie zastosowano żadnej dodatkowej terapii (innej niż hormonalna terapia uzupełniająca raka piersi) jest wymagana lub przewiduje się, że będzie wymagana w okresie badania.
• Pacjenci z przerzutami do mózgu są wykluczeni z tego badania, a wszyscy pacjenci powinni mieć obrazowanie mózgu (albo MRI mózgu, albo TK mózgu z kontrastem) przed włączeniem.
• Pacjenci z historią śródmiąższowej choroby płuc.
• Aktywna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca leczenia, pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
• Znana pozytywna historia lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
• Historia alergii do badania składników leku.
• Kobiety w ciąży lub karmiące.
• WOBP i Mężczyźni z partnerkami (WOCBP), którzy nie chcą stosować antykoncepcji.
• Wcześniejsza terapia przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PDL-2 lub anty-CTLA-4 (lub jakimkolwiek innym przeciwciałem ukierunkowanym na szlaki koregulacji limfocytów T).
• Uwarunkowania medyczne, które zdaniem badacza sprawią, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację toksyczności lub zdarzeń niepożądanych.
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie lub przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba.
• (Tylko grupa otrzymująca Relatlimab) Troponina T (TnT) lub I (TnI) > 2 × ULN w placówce. Pacjenci z poziomami TnT lub TnI od > 1 do 2 × ULN będą dopuszczani, jeśli powtarzające się poziomy w ciągu 24 godzin będą ≤1 × ULN. Jeśli poziomy TnT lub TnI są > 1 do 2 × ULN w ciągu 24 godzin, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z monitorem medycznym BMS lub osobą wyznaczoną. Jeśli nie są dostępne powtarzalne poziomy w ciągu 24 godzin, należy jak najszybciej powtórzyć test. Jeśli powtarzające się poziomy TnT lub TnI po 24 godzinach są < 2 x ULN, pacjent może zostać poddany ocenie kardiologicznej i rozważyć leczenie po omówieniu z monitorem medycznym BMS lub osobą wyznaczoną.
• (Tylko ramię otrzymujące Relatlimab) Uczestnicy nie mogą mieć historii zapalenia mięśnia sercowego

• (Tylko grupa otrzymująca Relatlimab) Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

  • Zawał mięśnia sercowego (MI) lub udar mózgu/przemijający atak niedokrwienny (TIA) w ciągu 6 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed wyrażeniem zgody
  • Każda historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, źle kontrolowane migotanie przedsionków, migotanie komór lub torsades de pointes)
  • wydłużenie odstępu QTc > 480 ms
  • Historia innych klinicznie istotnych chorób sercowo-naczyniowych (tj. kardiomiopatia, zastoinowa niewydolność serca według klasyfikacji czynnościowej III-IV NYHA, zapalenie osierdzia, znaczny wysięk osierdziowy, znaczna niedrożność stentu wieńcowego, źle kontrolowana zakrzepica żylna itp.)
  • Zapotrzebowanie na codzienną suplementację tlenu związane z chorobami układu krążenia
  • Historia dwóch lub więcej MI LUB dwóch lub więcej zabiegów rewaskularyzacji wieńcowej