Evaluatie van complete microscopische resectiemarge (R0) en betrokkenheid van lymfeklieren na standaard pancreatosplenectomie (SPS) versus radicale anterograde modulaire pancreatosplenectomie (REMIND-01)

Resectie met negatieve marges (R0) gevolgd door adjuvante chemotherapie is tegenwoordig de standaardbehandeling en de enige kans op genezing voor patiënten met pancreas ductaal adenocarcinoom (PDA). Voor distale pancreatectomie (DP) worden lymfeklierziekte en R1-resectie voornamelijk ondergerapporteerd vanwege het gebrek aan beschikbare consensus over het minimum aantal te beoordelen lymfeklieren en de definitie van de margestatus. Onvolledige microscopische resectiemarge (R1) na pancreasresectie is gerapporteerd in 17 tot >80% van de gevallen, afhankelijk van de niet-consensuele definitie van R1-status. Deze discrepantie komt tot uiting in tegenstrijdige rapporten over de prognostische relevantie van R1-resectie. Momenteel wordt noch de definitie van de margebetrokkenheid, noch de chirurgische techniek om de marges te wissen consistent toegepast, wat resulteert in tegenstrijdige gegevens in de literatuur. De Radicale Antegrade Modulaire Pancreatosplenectomie (RAMPS) werd beschreven door Strasberg et al. in 2003 om het aantal R0-resecties voor linker PDA te verhogen. Tijdens de procedure wordt de pancreasdoorsnijding uitgevoerd voor de mesentericoportale veneuze as; de lymfadenectomie strekt zich uit van de linkerkant van de romp van de coeliakie tot de linker halve cirkel van de arteria mesenterica superior; de voorste nierfascia wordt verwijderd. Er is echter geen graad A-aanbeveling en chirurgische praktijken blijven heterogeen, aangezien veel chirurgen de "retrograde" techniek nog steeds als de standaardprocedure beschouwen. De invasie van de resectieranden wordt vaak slecht geëvalueerd, ook in grote klinische onderzoeken. De chirurgische monsters worden niet systematisch geïnkt en de microscopische invasie van de miltvaten wordt te weinig gerapporteerd, wat leidt tot een onnauwkeurige pathologische evaluatie.

Een Franse prospectieve multicenter studie (Delpero JR et al; ClinicalTrials.gov: NCT00918853) is eerder uitgevoerd voor monsters van pancreaticoduodenectomie. Een recente update (Ann Surg 2017, in druk) heeft de waarde benadrukt van een gestandaardiseerd pathologieprotocol om de impact van R0-resectie nauwkeurig te beoordelen en de stratificatie van de patiënt te verbeteren.

Momenteel zijn er geen aanbevelingen beschikbaar met betrekking tot de chirurgische procedure en histologische analyse voor het hanteren van DP-monsters.

Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen worden gerandomiseerd (standaard resectieprocedure versus de RAMPS-techniek) in 20 deelnemende centra. De opnames zijn gepland over een periode van 3 jaar. Marge-resectie zal worden beoordeeld met behulp van een gestandaardiseerd histopathologisch protocol dat bestaat uit het axiaal doorsnijden van monsters, uitgebreide weefselbemonstering en meerkleurige kleuring. Monsters worden systematisch geïnkt in de operatiekamer. Vijf marges zullen worden bestudeerd: de retroperitoneale marge (met de anterieure nierfascia in de "RAMPS"-groep); de celio-mesenterica-interface; de poortadergroef; de voorste rand; de dwarsdoorsnede van de alvleesklier. De inkt zal dus elk vlak van de "omtreksmarge" identificeren. De betrokkenheid van de miltvaten zal onafhankelijk worden geïdentificeerd en geanalyseerd. De afstand tussen tumorcellen en elke inktmarge (dwz: de speling) wordt nauwkeurig gedefinieerd van 0 tot 2 mm met stappen van 0,5 mm. De invasie van de miltvaten zal zowel op de preoperatieve CT-scan als op de monsters worden beoordeeld. Een tweede gecentraliseerde histopathologische beoordeling van de specimens zal worden uitgevoerd door een commissie van referentiepathologen in de behandeling van pancreasspecimens.

Het primaire eindpunt van deze multicenter gerandomiseerde controlestudie (RCT) is het onderzoeken van het voordeel van de RAMPS-procedure in vergelijking met standaard distale pancreatosplenectomie (SDPS) op het R0-resectiepercentage met behulp van een hoogwaardig pathologieprotocol. Secundaire uitkomstmaten zijn: a) overleving (algemene, terugvalvrije en progressievrije overleving) volgens de twee chirurgische technieken; b) evaluatie van de onafhankelijke determinanten van overleving na resectie: R1 voor elke marge bij elke verhoging; invasie van miltvaten; LN-betrokkenheid (en LN-ratio).

Tot op heden zijn er geen prospectieve gegevens die de superioriteit van de RAMPS-techniek ten opzichte van standaardresectie beoordelen. Deze studie zal de eerste RCT over dit onderwerp zijn.

Deze studie zou de chirurgische praktijken kunnen verbeteren en een chirurgische zorgstandaard kunnen definiëren. Het pathologieprotocol dat voor de studie werd gebruikt, zou kunnen helpen bij het standaardiseren van het histopathologische rapport over de margestatus. Het zou ook een betere evaluatie kunnen opleveren van de impact van adjuvante en neoadjuvante therapieën op lokale controle. Deze studie moet leiden tot een betere selectie van patiënten voor een voorafgaande operatie en tot een passende perioperatieve behandeling die is afgestemd op een welomschreven ziektestadium. Bovendien kunnen richtlijnen voor chirurgische praktijken en standaardisatie van histologisch onderzoek een belangrijke stap voorwaarts zijn in het ontwerp van toekomstige onderzoeken om perioperatieve strategieën te beoordelen.