AZD1775 in geavanceerde acute myeloïde leukemie, myelodysplastisch syndroom en myelofibrose

opname:

Inclusiecriteria

• Dosisescalatie onderdeel van onderzoek voor gecombineerde AraC + AZD1775 (arm A)
• onbehandelde ouderen (>60 jaar) AML indien in de cytogenetische groep met een laag risico (zie bijlage V).
• onbehandelde ouderen (> 60 jaar) AML indien in de cytogenetische groep met gemiddeld en laag risico (zie bijlage V)
• recidiverende of refractaire AML (≥ 18 jaar)
• elke MDS (≥ 18 jaar) die heeft gefaald of intolerant is geweest voor eerdere behandeling met hypomethyleringsmiddelen (HMA).
• Falen wordt gedefinieerd als elke ziekteprogressie tijdens HMA, terugval na HMA-behandeling of geen respons na 4 cycli van 5-Azacitidine of decitabine
• Patiënten met geïsoleerd 5q-/5q-syndroom moeten gefaald hebben, niet getolereerd zijn of progressie hebben gemaakt met lenalidomide, naast het feit dat ze gefaald hebben of intolerant waren voor HMA-behandeling.
• progressieve MF in een gevorderd stadium, gedefinieerd als primaire en secundaire MF met gemiddeld en hoog risico, of elke andere MF die faalde of intolerant was voor therapie met JAK2-remmers waarvoor medische therapie nodig was
• Indien van toepassing kunnen patiënten andere eerdere therapieën voor hun ziekte hebben gefaald (d.w.z. JAK2-remmer, interferon, hydroxyurea of ​​IMID's). Patiënten kunnen bij meer dan één JAK2-remmer hebben gefaald en de JAK2-remmer mag niet de meest recente behandeling zijn geweest (bijv. andere therapieën als laatste therapie voorafgaand aan het onderzoek gegeven na falen van eerdere JAK2-remmer).
• Falen/intolerantie van Ruxolitinib
• De volgende laboratoriumwaarden verkregen 7 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (behalve het syndroom van Gilbert of bekende hemolyse of leukemische infiltratie)
• ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x Bovengrens normaal (ULN) of < 5 x ULN als orgaanbetrokkenheid
• Alkalische fosfatase < 5 x ULN - Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN, of gemeten creatinineklaring (CrCl) ≥45 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode (bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 x institutionele ULN is ) CrCl (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]) = (140-leeftijd) x (gewicht/kg) x Fa (72 x serumcreatinine mg/dL) a waarbij F= 0,85 voor vrouwen en F=1 voor mannen
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0, 1 (bijlage I).
• Mogelijkheid om geïnformeerde schriftelijke toestemming te geven en in staat te zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Bereid om terug te keren naar de inschrijvende instelling voor follow-up (tijdens de actieve monitoringfase van de studie).
• Bereid om aspiratiemonsters van bloed en beenmerg te verstrekken voor correlatieve onderzoeksdoeleinden
• Negatieve serumzwangerschapstest gedaan ≤7 dagen voorafgaand aan registratie, alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
• Vrouwelijke patiënten die niet zwanger kunnen worden en vruchtbare vrouwen die zwanger kunnen worden
• Mannelijke patiënten moeten bereid zijn zich te onthouden of barrière-anticonceptie (d.w.z. condooms) te gebruiken voor de duur van de blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende 3 maanden na stopzetting van de studiebehandeling.
• Patiënten die een autologe of allogene stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat er meer dan 60 dagen verstreken zijn na stamcelinfusie, GVHD < graad 1 en dat er op het moment van registratie geen immunosuppressieve middelen meer zijn gebruikt gedurende meer dan 28 dagen.

Uitsluiting:

• AML-patiënten die geschikt zijn voor en bereid zijn om intensieve chemotherapie te ondergaan

• Een van de volgende omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel betrokken is waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn:

  • Zwangere vrouw
  • Verpleegkundigen
  • Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen adequate anticonceptie willen gebruiken
• Proefpersoon heeft geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten gehad waarvan bekend is dat het gevoelige CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten zijn
• Het azol-antischimmelmedicijn dat de voorkeur heeft, is fluconazol (of posaconazol), dat tijdens de behandeling met AZD1775 kan worden gegeven (rubriek 9.5).
• Patiënt mag geen BCRP-remmer gebruiken, zoals beschreven in bijlage VI.
• Niet bereid grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, Sevilla-sinaasappelen, pummelo's en exotische citrusvruchten te vermijden vanaf 7 dagen voorafgaand aan de dosis studiemedicatie
• Gemiddeld gecorrigeerd QTc-interval in rust met behulp van de Fridericia-formule (QTcF) >450 msec/man en >470 msec/vrouw (zoals berekend volgens de standaarden van de instelling) verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met een tussenpoos van 2-5 minuten bij aanvang van het onderzoek, of aangeboren lange QT syndroom
• Kruidenpreparaten/medicijnen