AZD1775 i avansert akutt myeloid leukemi, myelodysplastisk syndrom og myelofibrose

Inkludering:

Inklusjonskriterier

• Doseskalering del av studien for kombinert AraC + AZD1775 (arm A)
• ubehandlede eldre (>60 år) AML hvis de er i den cytogenetiske gruppen med dårlig risiko (se vedlegg V).
• ubehandlede eldre (>60 år) AML hvis de er i den cytogenetiske gruppen med middels og lav risiko (se vedlegg V)
• tilbakefall eller refraktær AML (≥ 18 år)
• enhver MDS (≥ 18 år) som har sviktet eller vært intolerant overfor tidligere behandling med hypometylerende midler (HMA).
• Svikt er definert som enhver sykdomsprogresjon under HMA, tilbakefall etter HMA-behandling eller ingen respons etter 4 sykluser med 5-Azacitidin eller decitabin
• Pasienter med isolert 5q-/5q-syndrom må ha sviktet, ikke tolerert eller progrediert på lenalidomid i tillegg til å ha mislyktes eller vært intolerante overfor HMA-behandling.
• avansert progressiv MF, definert som primær og sekundær MF med middels og høy risiko, eller annen MF mislykket eller intolerant overfor JAK2-hemmerbehandling som krever medisinsk behandling
• Hvis det er aktuelt, kan pasienter ha mislyktes med andre tidligere behandlinger for sin sykdom (dvs. JAK2-hemmer, interferon, hydroksyurea eller IMID). Pasienter kan ha sviktet mer enn én JAK2-hemmer og JAK2-hemmer må ikke ha vært den siste behandlingen (f. andre terapier som siste terapi før studien gitt etter svikt med tidligere JAK2-hemmer).
• Svikt/intoleranse av Ruxolitinib
• Følgende laboratorieverdier oppnådd 7 dager før registrering.
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 mg/dL (unntatt Gilberts syndrom eller kjent hemolyse eller leukemiinfiltrasjon)
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN) eller < 5 x ULN hvis organinvolvering
• Alkalisk fosfatase < 5 x ULN - Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN, eller målt kreatininclearance (CrCl) ≥45 mL/min som beregnet med Cockcroft-Gault-metoden (bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatininclearance er >1,5 x ULN x ULN x ULN) ) CrCl (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR]) = (140-alder) x (vekt/kg) x Fa (72 x serumkreatinin mg/dL) a hvor F= 0,85 for kvinner og F=1 for menn
• ECOG Ytelsesstatus (PS) 0, 1 (vedlegg I).
• Evne til å gi informert skriftlig samtykke og være i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Villig til å gå tilbake til innskrivende institusjon for oppfølging (i løpet av den aktive overvåkingsfasen av studien).
• Villig til å gi blod- og benmargsaspiratprøver for korrelative forskningsformål
• Negativ serumgraviditetstest utført ≤7 dager før registrering, kun for kvinner i fertil alder.
• Kvinnelige pasienter som ikke er i fertil alder og fertile kvinner i fertil alder
• Mannlige pasienter bør være villige til å avstå fra eller bruke barriereprevensjon (dvs. kondomer) under varigheten av studiemedikamenteksponeringen og i 3 måneder etter seponering av studiebehandlingen.
• Pasienter som har gjennomgått stamcelletransplantasjon (SCT), autolog eller allogen, er kvalifisert forutsatt at de er > 60 dager fra stamcelleinfusjon, har GVHD < grad 1 og er av med immunsuppressive midler i > 28 dager ved registreringstidspunktet.

Utelukkelse:

• AML-pasienter som er egnet for og villige til intensiv cellegiftbehandling

• Noen av følgende fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på det utviklende fosteret og nyfødte er ukjente:

  • Gravide kvinner
  • Sykepleie kvinner
  • Menn eller kvinner i fertil alder som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon
• Personen har hatt reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være sensitive CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater
• Den foretrukne azol-soppmedisinen er Fluconazol (alternativt Posaconazol) som kan gis under behandling med AZD1775 (avsnitt 9.5).
• Patenter er kanskje ikke på en hemmer av BCRP som beskrevet i vedlegg VI.
• Ikke villig til å unngå grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, Sevilla-appelsiner, pummeloer og eksotiske sitrusfrukter fra 7 dager før dosen med studiemedisin
• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTc-intervall ved bruk av Fridericia-formelen (QTcF) >450 msek/mann og >470 msek/kvinne (som beregnet i henhold til institusjonelle standarder) oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart, eller medfødt lang QT syndrom
• Urtepreparater/medisiner