AZD1775 bei fortgeschrittener akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom und Myelofibrose

Aufnahme:

Einschlusskriterien

• Dosiseskalationsteil der Studie für kombiniertes AraC + AZD1775 (Arm A)
• unbehandelte ältere (>60 Jahre) AML, wenn sie zur zytogenetischen Gruppe mit geringem Risiko gehören (siehe Anhang V).
• unbehandelte ältere Menschen (>60 Jahre) AML, wenn sie zur zytogenetischen Gruppe mit mittlerem und geringem Risiko gehören (siehe Anhang V)
• rezidivierende oder refraktäre AML (≥ 18 Jahre)
• alle MDS (≥ 18 Jahre), bei denen eine vorherige Behandlung mit hypomethylierenden Wirkstoffen (HMA) versagt hat oder diese nicht vertragen hat.
• Als Versagen gilt jedes Fortschreiten der Erkrankung während der HMA-Behandlung, ein Rückfall nach einer HMA-Behandlung oder keine Reaktion nach 4 Zyklen 5-Azacitidin oder Decitabin
• Bei Patienten mit isoliertem 5q-/5q-Syndrom muss die Behandlung mit Lenalidomid versagt haben, die Behandlung mit Lenalidomid nicht vertragen worden sein oder Fortschritte gemacht haben, außerdem muss die Behandlung mit HMA fehlgeschlagen sein oder eine Unverträglichkeit gegenüber der Behandlung gezeigt haben.
• fortgeschrittene progressive MF, definiert als primäre und sekundäre MF mit mittlerem und hohem Risiko, oder jede andere MF, die auf eine JAK2-Inhibitor-Therapie, die eine medizinische Therapie erfordert, versagt hat oder diese nicht verträgt
• Gegebenenfalls können bei Patienten andere vorherige Therapien für ihre Krankheit versagt haben (d. h. JAK2-Inhibitor, Interferon, Hydroxyharnstoff oder IMIDs). Bei Patienten kann es sein, dass mehr als ein JAK2-Inhibitor versagt hat und die letzte Behandlung mit JAK2-Inhibitoren darf nicht der Fall gewesen sein (z. B. andere Therapien als letzte Therapie vor der Studie nach Versagen des vorherigen JAK2-Inhibitors).
• Versagen/Unverträglichkeit von Ruxolitinib
• Die folgenden Laborwerte wurden 7 Tage vor der Registrierung ermittelt.
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl (außer Gilbert-Syndrom oder bekannte Hämolyse oder leukämische Infiltration)
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Upper Limit Normal (ULN) oder < 5 x ULN bei Organbeteiligung
• Alkalische Phosphatase < 5 x ULN – Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 45 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode (Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn Kreatinin > 1,5 x institutionelle ULN beträgt ) CrCl (glomeruläre Filtrationsrate [GFR]) = (140-Alter) x (Gewicht/kg) x Fa (72 x Serumkreatinin mg/dl) a wobei F=0,85 für Frauen und F=1 für Männer
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0, 1 (Anhang I).
• Fähigkeit, eine informierte schriftliche Einwilligung zu erteilen und den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
• Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie).
• Bereit, Blut- und Knochenmarksproben für entsprechende Forschungszwecke bereitzustellen
• Negativer Serumschwangerschaftstest, durchgeführt ≤7 Tage vor der Registrierung, nur für Frauen im gebärfähigen Alter.
• Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, und fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter
• Männliche Patienten sollten bereit sein, für die Dauer der Exposition gegenüber dem Studienmedikament und für 3 Monate nach Absetzen der Studienbehandlung auf Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verzichten oder diese zu verwenden.
• Patienten, die sich einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation (SCT) unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt, sofern bei ihnen die Stammzellinfusion > 60 Tage zurückliegt, sie einen GVHD < Grad 1 haben und zum Zeitpunkt der Registrierung seit > 28 Tagen keine Immunsuppressiva mehr einnehmen.

Ausschluss:

• AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie geeignet und bereit sind

• Einer der folgenden Punkte, da es sich bei dieser Studie um ein Prüfpräparat handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt ist:

  • Schwangere Frau
  • Stillende Frauen
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, angemessene Verhütungsmittel anzuwenden
• Der Proband hatte verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Medikamente oder andere Produkte, von denen bekannt ist, dass sie empfindlich auf CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Substrate reagieren
• Das bevorzugte Azol-Antimykotikum ist Fluconazol (alternativ Posaconazol), das während der Behandlung mit AZD1775 verabreicht werden kann (Abschnitt 9.5).
• Patienten dürfen keinen BCRP-Inhibitor einnehmen, wie in Anhang VI beschrieben.
• Nicht bereit, Grapefruit, Grapefruitsäfte, Grapefruithybriden, Sevilla-Orangen, Pummelos und exotische Zitrusfrüchte ab 7 Tagen vor der Dosis der Studienmedikation zu meiden
• Mittleres korrigiertes Ruhe-QTc-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >450 ms/Männer und >470 ms/Frau (wie nach institutionellen Standards berechnet), ermittelt aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) im Abstand von 2–5 Minuten bei Studienbeginn, oder angeborenes langes QT Syndrom
• Kräuterpräparate/Medikamente