AZD1775 при прогрессирующем остром миелоидном лейкозе, миелодиспластическом синдроме и миелофиброзе

Включение:

Критерии включения

• Часть исследования по повышению дозы комбинированного препарата AraC + AZD1775 (группа A)
• нелеченый пожилой (> 60 лет) ОМЛ, если он относится к цитогенетической группе низкого риска (см. Приложение V).
• нелеченные пожилые люди (> 60 лет) ОМЛ, если цитогенетическая группа среднего и низкого риска (см. Приложение V)
• рецидивирующий или рефрактерный ОМЛ (≥ 18 лет)
• любой МДС (≥ 18 лет) с неудачей или непереносимостью предшествующего лечения гипометилирующим агентом (ГМА).
• Неудача определяется как любое прогрессирование заболевания во время лечения HMA, рецидив после лечения HMA или отсутствие ответа после 4 циклов 5-азацитидина или децитабина.
• Пациенты с изолированным 5q-/5q-синдромом должны были иметь неэффективность, непереносимость или прогрессирование лечения леналидомидом в дополнение к неэффективности или непереносимости лечения НМА.
• запущенный прогрессирующий МФ, определяемый как первичный и вторичный МФ промежуточного и высокого риска, или любой другой МФ, неэффективный или непереносимый к терапии ингибитором JAK2, требующий медикаментозной терапии
• Если это уместно, у пациентов могут быть неудачные другие предшествующие методы лечения их заболевания (т. ингибитор JAK2, интерферон, гидроксимочевина или IMID). У пациентов может быть неэффективен более чем один ингибитор JAK2, и ингибитор JAK2 не должен быть самым последним лечением (например, другие виды терапии в качестве последней терапии перед исследованием, назначаемой после неэффективности предыдущего ингибитора JAK2).
• Неэффективность/непереносимость руксолитиниба
• Следующие лабораторные показатели получены за 7 дней до регистрации.
• Общий билирубин ≤ 1,5 мг/дл (за исключением синдрома Жильбера или известного гемолиза или лейкемической инфильтрации)
• АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x Верхний предел нормы (ВГН) или < 5 x ВГН при поражении органов
• Щелочная фосфатаза < 5 x ВГН - креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ВГН или измеренный клиренс креатинина (КК) ≥45 мл/мин, рассчитанный методом Кокрофта-Голта (подтверждение клиренса креатинина требуется только тогда, когда креатинин >1,5 x ВГН учреждения). ) CrCl (скорость клубочковой фильтрации [СКФ]) = (140 лет) x (вес/кг) x Fa (72 x креатинин сыворотки мг/дл), где F = 0,85 для женщин и F = 1 для мужчин.
• ECOG Performance Status (PS) 0, 1 (Приложение I).
• Способность предоставить информированное письменное согласие и быть в состоянии соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Готов вернуться в регистрирующее учреждение для последующего наблюдения (во время фазы активного мониторинга исследования).
• Готовы предоставить образцы аспирата крови и костного мозга для соответствующих исследовательских целей.
• Отрицательный сывороточный тест на беременность, сделанный за 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста.
• Женщины-пациенты, не способные к деторождению, и женщины детородного возраста, способные к деторождению
• Пациенты мужского пола должны быть готовы воздерживаться или использовать барьерную контрацепцию (например, презервативы) в течение всего времени воздействия исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК), аутологичную или аллогенную, имеют право на участие в исследовании при условии, что они прошли > 60 дней после инфузии стволовых клеток, имеют РТПХ < 1 степени и не принимают иммуносупрессивные препараты в течение > 28 дней на момент регистрации.

Исключение:

• Пациенты с ОМЛ, которые подходят и готовы пройти интенсивную химиотерапию

• Любое из следующего, поскольку в данном исследовании используется исследуемый агент, генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие которого на развивающийся плод и новорожденного неизвестно:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не желают использовать адекватную контрацепцию
• Субъект принимал отпускаемые по рецепту или без рецепта лекарства или другие продукты, которые, как известно, являются чувствительными субстратами CYP3A4 или субстратами CYP3A4.
• Предпочтительным азольным противогрибковым препаратом является флуконазол (альтернативно позаконазол), который можно назначать во время лечения AZD1775 (раздел 9.5).
• Патенты не могут быть связаны с ингибитором BCRP, как указано в Приложении VI.
• Нежелание избегать употребления грейпфрутов, грейпфрутовых соков, гибридов грейпфрутов, севильских апельсинов, помело и экзотических цитрусовых за 7 дней до приема исследуемого препарата
• Средний скорректированный интервал QTc в покое по формуле Фридериции (QTcF) >450 мсек/мужчина и >470 мсек/женщина (рассчитано в соответствии со стандартами учреждения), полученный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с интервалом 2–5 минут при включении в исследование, или врожденный удлиненный интервал QT синдром
• Травяные препараты/лекарства