AZD1775 en leucemia mieloide aguda avanzada, síndrome mielodisplásico y mielofibrosis

Inclusión:

Criterios de inclusión

• Aumento de dosis como parte del ensayo para AraC combinado + AZD1775 (Brazo A)
• ancianos no tratados (> 60 años) AML si está en el grupo citogenético de alto riesgo (consulte el Apéndice V).
• ancianos no tratados (> 60 años) AML si está en el grupo citogenético de riesgo intermedio y alto (consulte el Apéndice V)
• LMA recidivante o refractaria (≥ 18 años)
• cualquier SMD (≥ 18 años) que haya fracasado o haya sido intolerante al tratamiento previo con un agente hipometilante (HMA).
• El fracaso se define como cualquier progresión de la enfermedad durante el tratamiento con HMA, recaída después del tratamiento con HMA o ausencia de respuesta después de 4 ciclos de 5-azacitidina o decitabina.
• Los pacientes con síndrome 5q-/5q- aislado deben haber fracasado, no tolerado o progresado con lenalidomida además de haber fracasado o haber sido intolerantes al tratamiento con HMA.
• MF progresiva avanzada, definida como MF primaria y secundaria de riesgo intermedio y alto, o cualquier otra MF que haya fallado o sea intolerante a la terapia con inhibidores de JAK2 que requiera tratamiento médico
• Si corresponde, los pacientes pueden haber fallado en otras terapias previas para su enfermedad (es decir, inhibidor de JAK2, interferón, hidroxiurea o IMID). Los pacientes pueden haber fracasado en más de un inhibidor de JAK2 y el inhibidor de JAK2 no debe haber sido el tratamiento más reciente (p. otras terapias como última terapia antes del estudio administrada después del fracaso del inhibidor de JAK2 anterior).
• Fracaso/intolerancia de ruxolitinib
• Los siguientes valores de laboratorio obtenidos 7 días antes del registro.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl (excepto síndrome de Gilbert o hemólisis conocida o infiltración leucémica)
• AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Límite superior normal (ULN) o < 5 x ULN si hay afectación de órganos
• Fosfatasa alcalina < 5 x ULN - Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN, o aclaramiento de creatinina medido (CrCl) ≥45 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault (solo se requiere confirmación de aclaramiento de creatinina cuando la creatinina es >1,5 x ULN institucional ) CrCl (tasa de filtración glomerular [TFG]) = (140-edad) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sérica mg/dL) a donde F= 0,85 para mujeres y F=1 para hombres
• Estado funcional ECOG (PS) 0, 1 (Apéndice I).
• Capacidad para proporcionar un consentimiento informado por escrito y ser capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la Fase de Monitoreo Activo del estudio).
• Dispuesto a proporcionar muestras de aspirado de sangre y médula ósea para fines de investigación correlativos
• Prueba de embarazo en suero negativa realizada ≤7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil.
• Pacientes mujeres que no están en edad fértil y mujeres fértiles en edad fértil
• Los pacientes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse o usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) durante la exposición al fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
• Los pacientes que se han sometido a un trasplante de células madre (SCT), autólogo o alogénico, son elegibles siempre que tengan > 60 días desde la infusión de células madre, tengan GVHD < grado 1 y no hayan recibido agentes inmunosupresores durante > 28 días al momento del registro.

Exclusión:

• Pacientes con AML que son aptos y están dispuestos a recibir quimioterapia intensiva

• Cualquiera de los siguientes porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
• El sujeto ha tomado medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sustratos sensibles de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4
• El medicamento antifúngico azólico preferido es fluconazol (alternativamente, posaconazol), que puede administrarse durante el tratamiento con AZD1775 (sección 9.5).
• Las pinturas no pueden estar en un inhibidor de BCRP como se describe en el Apéndice VI.
• No está dispuesto a evitar la toronja, los jugos de toronja, los híbridos de toronja, las naranjas de Sevilla, los pomelos y las frutas cítricas exóticas desde los 7 días anteriores a la dosis del medicamento del estudio.
• Promedio del intervalo QTc corregido en reposo usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg/hombre y >470 mseg/mujer (según el cálculo de los estándares institucionales) obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) con una diferencia de 2 a 5 minutos al ingresar al estudio, o QT largo congénito síndrome
• Preparados/medicamentos a base de hierbas