AZD1775 em Leucemia Mielóide Aguda Avançada, Síndrome Mielodisplásica e Mielofibrose

Inclusão:

Critério de inclusão

• Parte do escalonamento de dose do estudo para AraC + AZD1775 combinado (Braço A)
• Idosos não tratados (>60 anos) LMA se estiver no grupo citogenético de baixo risco (consulte o Apêndice V).
• idosos não tratados (> 60 anos) LMA se no grupo citogenético de risco intermediário e baixo (por favor, consulte o Apêndice V)
• LMA recidivante ou refratária (≥ 18 anos)
• qualquer SMD (≥ 18 anos) tendo falhado ou sido intolerante ao tratamento anterior com agente hipometilante (HMA).
• A falha é definida como qualquer progressão da doença durante o tratamento com HMA, recidiva após o tratamento com HMA ou ausência de resposta após 4 ciclos de 5-Azacitidina ou decitabina
• Os pacientes com síndrome 5q-/5q- isolada devem ter falhado, não tolerado ou progredido com lenalidomida, além de terem falhado ou serem intolerantes ao tratamento com HMA.
• MF progressiva avançada, definida como MF primária e secundária de risco intermediário e alto, ou qualquer outra MF falha ou intolerante à terapia com inibidor de JAK2 que requer terapia médica
• Se apropriado, os pacientes podem ter falhado em outras terapias anteriores para sua doença (ou seja, inibidor de JAK2, interferon, hidroxiureia ou IMIDs). Os pacientes podem ter falhado em mais de um inibidor de JAK2 e o inibidor de JAK2 não deve ter sido o tratamento mais recente (por exemplo, outras terapias como última terapia antes do estudo administrado após falha do inibidor de JAK2 anterior).
• Falha/intolerância ao Ruxolitinibe
• Os seguintes valores laboratoriais obtidos 7 dias antes do registro.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (exceto síndrome de Gilbert ou hemólise conhecida ou infiltração leucêmica)
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Limite Superior normal (LSN) ou < 5 x LSN se envolvimento de órgão
• Fosfatase Alcalina < 5 x LSN - Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN, ou depuração de creatinina medida (CrCl) ≥45 mL/min, calculada pelo método Cockcroft-Gault (a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 x LSN institucional ) CrCl (taxa de filtração glomerular [GFR]) = (140-idade) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sérica mg/dL) a onde F= 0,85 para mulheres e F=1 para homens
• Status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 (Apêndice I).
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito e ser capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a Fase de Monitoramento Ativo do estudo).
• Disposto a fornecer amostras de aspirado de sangue e medula óssea para fins de pesquisa correlativa
• Teste de gravidez sérico negativo feito ≤ 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar.
• Pacientes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar e mulheres férteis com potencial para engravidar
• Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a se abster ou usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante a exposição ao medicamento do estudo e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
• Os pacientes que foram submetidos a transplante de células-tronco (SCT), autólogo ou alogênico, são elegíveis desde que tenham > 60 dias da infusão de células-tronco, tenham GVHD < grau 1 e estejam sem agentes imunossupressores por > 28 dias no momento do registro.

Exclusão:

• Pacientes com LMA adequados e dispostos a receber quimioterapia intensiva

• Qualquer um dos seguintes porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar métodos contraceptivos adequados
• O sujeito tomou medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem substratos CYP3A4 ou substratos CYP3A4 sensíveis
• A medicação antifúngica azólica preferida é o Fluconazol (alternativamente, Posaconazol), que pode ser administrado durante o tratamento com AZD1775 (seção 9.5).
• Os pacientes podem não estar tomando um inibidor de BCRP conforme descrito no Apêndice VI.
• Não está disposto a evitar toranja, sucos de toranja, híbridos de toranja, laranjas de Sevilha, pummelos e frutas cítricas exóticas 7 dias antes da dose da medicação do estudo
• Intervalo QTc médio corrigido em repouso usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >450 mseg/homem e >470 mseg/mulher (conforme calculado pelos padrões institucionais) obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) com 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou QT longo congênito síndrome
• Preparações/medicamentos à base de ervas