AZD1775 nella leucemia mieloide acuta avanzata, sindrome mielodisplastica e mielofibrosi

Inclusione:

Criterio di inclusione

• Escalation della dose parte della sperimentazione per la combinazione di AraC + AZD1775 (braccio A)
• LMA anziano non trattato (> 60 anni) se nel gruppo citogenetico a basso rischio (fare riferimento all'Appendice V).
• LMA anziano non trattato (>60 anni) se nel gruppo citogenetico a rischio intermedio e basso (fare riferimento all'Appendice V)
• LMA recidivato o refrattario (≥ 18 anni)
• qualsiasi MDS (≥ 18 anni) che ha fallito o è stato intollerante al precedente trattamento con agente ipometilante (HMA).
• Il fallimento è definito come qualsiasi progressione della malattia durante il trattamento con HMA, recidiva dopo il trattamento con HMA o nessuna risposta dopo 4 cicli di 5-Azacitidina o decitabina
• I pazienti con sindrome 5q-/5q- isolata devono aver fallito, non tollerato o progredito con lenalidomide oltre ad aver fallito o essere stati intolleranti al trattamento con HMA.
• MF progressiva avanzata, definita come MF primaria e secondaria a rischio intermedio e alto, o qualsiasi altra MF fallita o intollerante alla terapia con inibitori JAK2 che richieda terapia medica
• Se appropriato, i pazienti possono aver fallito altre terapie precedenti per la loro malattia (ad es. inibitore JAK2, interferone, idrossiurea o IMID). I pazienti possono aver fallito più di un inibitore JAK2 e l'inibitore JAK2 non deve essere stato il trattamento più recente (ad es. altre terapie come ultima terapia prima dello studio somministrata dopo il fallimento del precedente inibitore JAK2).
• Fallimento/intolleranza a Ruxolitinib
• I seguenti valori di laboratorio ottenuti 7 giorni prima della registrazione.
• Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (eccetto sindrome di Gilbert o emolisi nota o infiltrazione leucemica)
• AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x Limite superiore normale (ULN) o < 5 x ULN se coinvolgimento d'organo
• Fosfatasi alcalina < 5 x ULN - Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN, o clearance della creatinina misurata (CrCl) ≥45 mL/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault (la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 x ULN istituzionale ) CrCl (velocità di filtrazione glomerulare [GFR]) = (140 anni) x (peso/kg) x Fa (72 x creatinina sierica mg/dL) a dove F= 0,85 per le femmine e F=1 per i maschi
• ECOG Performance Status (PS) 0, 1 (Appendice I).
• Capacità di fornire il consenso scritto informato ed essere in grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio).
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e di midollo osseo aspirato per scopi di ricerca correlativa
• Test di gravidanza su siero negativo eseguito ≤7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile.
• Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile e donne fertili in età fertile
• I pazienti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi o utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) per la durata dell'esposizione al farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
• I pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali (SCT), autologo o allogenico, sono ammissibili a condizione che siano > 60 giorni dall'infusione di cellule staminali, abbiano GVHD <grado 1 e siano senza agenti immunosoppressori per > 28 giorni al momento della registrazione.

Esclusione:

• Pazienti con LMA idonei e disposti a ricevere chemioterapia intensiva

• Uno dei seguenti perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sullo sviluppo del feto e del neonato sono sconosciuti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Uomini o donne in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata
• Il soggetto ha assunto farmaci con o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere substrati sensibili del CYP3A4 o substrati del CYP3A4
• Il farmaco antimicotico azolico preferito è il fluconazolo (in alternativa posaconazolo) che può essere somministrato durante il trattamento con AZD1775 (sezione 9.5).
• I pazienti potrebbero non assumere un inibitore della BCRP come indicato nell'Appendice VI.
• Non disposto a evitare pompelmo, succhi di pompelmo, ibridi di pompelmo, arance di Siviglia, pummelos e agrumi esotici da 7 giorni prima della dose del farmaco in studio
• Intervallo QTc medio corretto a riposo utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec/maschio e >470 msec/femmina (come calcolato secondo gli standard istituzionali) ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) a distanza di 2-5 minuti all'inizio dello studio o QT lungo congenito sindrome
• Preparati erboristici/medicinali